Awaprytynib w leczeniu nieoperacyjnych lub nawrotowych mutacji GIST z przerzutami nieeksonowymi 18 genu PDGFRA

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Uważa się, że nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) rozwijają się z komórek śródmiąższowych Cajala lub ich prekursorów komórek macierzystych. Są to najczęstsze nowotwory mezenchymalne występujące w przewodzie pokarmowym (GI). Roczna zapadalność na GIST wynosi około 1/100 000 ~ 2/100 000 na całym świecie. Zachowanie biologiczne może wahać się od łagodnego do złośliwego, a barwienie immunohistochemiczne jest zwykle pozytywne dla CD 117 i DOG-1, wykazując różnicowanie komórek Cajala. Osiemdziesiąt pięć procent GIST jest spowodowanych mutacjami aktywującymi w receptorze kinazy tyrozynowej KIT lub genie receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu alfa (PDGFRA). Ukierunkowana terapia dla KIT i PDGFRA zmienia przerzutowe lub nieoperacyjne GIST bez skutecznej farmakoterapii, umożliwiając kontrolę guza i znacznie przedłużając przeżycie pacjentów.

Po dopuszczeniu do obrotu w marcu 2021 roku wniosku o dopuszczenie awaprytynibu i repaitynibu (wskazaniem dla pierwszego z nich jest GIST z mutacją w eksonie 18 PDGFRA, a drugiego jako standardowa czteroliniowa terapia GIST) dostępnych jest obecnie pięć leków celowanych do leczenia nieoperacyjnych lub nawracających przerzutowy GIST. Leczeniem pierwszego, drugiego i trzeciego rzutu były odpowiednio imatynib, sunitynib i regorafenib. Różne leki ukierunkowane mogą hamować aktywację transbłonowych kinaz tyrozynowych kodowanych przez GIST lub PDGFRA przez wiązanie się z genami kierowanymi przez GIST w celu wywołania apoptozy. Wystąpiły różnice w strukturze molekularnej i mechanizmie działania pięciu leków celowanych, co doprowadziło do różnych mutacji w różnych eksonach GIST, a wrażliwość na leki celowane była różna. Białko KIT jest powszechnym receptorem kinazy tyrozynowej typu III (RTK), który jest białkiem receptora transbłonowego. Białko PDGFRA jest wysoce homologiczne i pełni podobne funkcje. Białka KIT są głównie zewnątrzkomórkowe (kodowane przez ekson 9), transbłonowe, bliskie błony (kodowane przez ekson 11), domeny kinazy (dalej podzielone na domeny wiążące kinazę kodowane przez ekson 13/14 i pętle aktywacyjne kodowane przez ekson 17/18) . Białko KIT ma dwa rodzaje trójwymiarowej konformacji przestrzennej (konformacja aktywowana typu I i konformacja nieaktywowana typu II), które mogą być transformowane i dynamicznie równoważone w normalnych warunkach. Celowany lek pierwszego rzutu, imatynib, może kompetycyjnie wiązać się z ATP w domenie wiążącej kinazę RTK, a mechanizm działania imatynibu polega na tym, że po zajęciu przez niego miejsca wiązania ATP domeny kinazy blokuje fosforylację substratu i transdukcji sygnału, hamuje proliferację komórek nowotworowych i promuje apoptozę. Ponad 80% wszystkich GIST w zaawansowanym stadium leczenia występuje jako typ KIT zależny od jednego genu, a zatem wskaźnik korzyści klinicznych pierwszego rzutu imatynibem wynosi ponad 84%. Jedną z przyczyn pierwotnej oporności na terapię pierwszego rzutu jest to, że nowotwory wywodzą się z pierwotnych mutacji w aktywowanej pętli, takich jak mutacje PDGFRA eksonu 18 D842V, które powodują, że kinaza ma tendencję do konformacji aktywowanej przez większość czasu, podczas gdy imatynib Sunitynib i regorafenib należą do tych samych TKI typu II (inhibitory kinazy tyrozynowej), które teoretycznie mogą wiązać się z kinazą tylko w nieaktywowanej konformacji i dlatego są pierwotnie oporne na ten zmutowany GIST. Ponadto oporność wtórna pojawia się po skutecznym leczeniu pierwszego rzutu, z medianą PFS wynoszącą 24 miesiące. Najczęstszą przyczyną oporności są mutacje w genie KIT w miejscu wtórnym. Najczęstsze mutacje wtórne są prawie skoncentrowane w regionach egzonu 13/14 i egzonu 17/18. Mutacje kodujące domeny wiążące (ekson 13 i 14) uniemożliwiły wiązanie imatynibu z RTK; Mutacje, które kodują aktywowane pierścienie (ekson 17 i 18) powodują, że KIT ma tendencję do aktywacji konformacji, uniemożliwiając większości TKI, w tym imatinibowi, wiązanie się z nią. Awaprytynib jest jedynym TKI typu I, który został zatwierdzony do leczenia GIST w porównaniu z pozostałymi 4 lekami celowanymi. Wcześniejsze badania wykazały, że związek ten ma silne działanie hamujące na mutanty KIT exon17 D816V, które powodują hiperplazję komórek tucznych. Mutant znajduje się w pierścieniu aktywacyjnym. Mutacje, które są bardzo podobne pod względem struktury i funkcji, to wielolekooporne mutacje PDGFRA w eksonie 18 D842V, które odpowiadają za około 5% GIST. Badania przedkliniczne wykazały szerokie spektrum hamowania KIT lub PDGFRA, w tym mutacji KIT w egzonie 11,17,18 i PDGFRA w eksonie 18, słabe powinowactwo do KIT typu dzikiego i PDGFRA, PDGFRB, CSF1R i FLT3. W badaniu klinicznym fazy 1 u pacjentów z GIST z mutacją PDGFRA D842V z przerzutami lub nieoperacyjnymi, odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) na awaprytynib wyniósł 91%, z odsetkiem odpowiedzi całkowitej 13%, mediana czasu trwania skuteczności (DOR) 27,6 m (95% CI 17,6-N%) i mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wynosząca 34 m (95% CI 22,9-N%), z szacowanym całkowitym przeżyciem (OS) wynoszącym 61% po 36 miesiącach. U pacjentów z mutacjami KIT lub mutacją PDGFRA inną niż D842V leczonych więcej niż trzema liniami, ORR atorwastatyny wyniosły 17%, wszyscy w częściowej odpowiedzi (PR), mediana DOR wyniosła 10,2 m (95% CI 7,% -10,2), odsetek korzyści klinicznych ( CBR) wyniosły 38%, mediana PFS wyniosła 3,7 m (95% CI 2,% -4,6), a mediana OS wyniosła 11,6 m (95% CI 9,% -12,6). Badania te wskazują, że awaprytynib jest skuteczny w eksonie 18 PDGFRA, zwłaszcza w GIST z mutacją D842V, oraz że niektóre z pozostałych mutacji KIT można również leczyć awaprytynibem w celu kontroli nowotworu. Badania in vitro sugerują, że GIST z mutacjami pierścienia aktywującego KIT są wrażliwe na awaprytynib, ale nie ma badań klinicznych oceniających dokładną skuteczność awaprytynibu w tego typu populacjach pacjentów. Ponadto na powierzchni badania wstępnego wtórna oporność na mutację GIST w eksonie 18 PDGFRA po korzyści ze stosowania awaprytynibu była spowodowana wtórnymi mutacjami w genie PDGFRA; Nie są jednak znane przyczyny wtórnej oporności na GIST z mutacją KIT, które okazały się skuteczne w leczeniu awaprytynibem, oraz zmiany w genie sterującym.

Dlatego konieczne jest przeprowadzenie wieloośrodkowego badania obserwacyjnego u pacjentów z nieoperacyjnymi lub nawrotowymi/przerzutowymi GIST innymi niż mutacje eksonu 18 PDGFRA w celu zbadania korzyści ze stosowania awaprytynibu oprócz mutacji eksonu 18 PDGFRA oraz zbadania zmian w stanie pierwotnych i wtórnych mutacji oporności na awaprytynib w celu dostarczenia dowodów na zindywidualizowane leczenie zaawansowanych GIST.