Avapritinib til behandling af uoperable eller tilbagevendende metastatiske GIST Non-exon18-mutationer af PDGFRA

INTRODUKTION OG RATIONALE Gastrointestinale stromale tumorer (GIST) menes at udvikle sig fra Cajals interstitielle celler eller deres stamcelleprækursorer. De er de mest almindelige mesenkymale tumorer, der forekommer i mave-tarmkanalen (GI). Den årlige forekomst af GIST er omkring 1/100.000 ~ 2/100.000 globalt. Biologisk adfærd kan variere fra benign til ondartet, og immunhistokemisk farvning er normalt positiv for CD'er 117 og DOG-1, hvilket viser Cajal-celledifferentiering. 85 procent af GIST'er er forårsaget af aktiverende mutationer i receptortyrosinkinase KIT eller blodplade-afledt vækstfaktorreceptor alfa (PDGFRA) genet. Målrettet terapi for KIT og PDGFRA ændrer metastatiske eller ikke-operable GIST'er uden effektiv lægemiddelbehandling, hvilket tillader tumorkontrol og forlænger patientens overlevelse betydeligt.

Efter markedsføringsansøgningen godkendt i marts 2021 for Avapritinib og Repaitinib (indikationen for førstnævnte er GIST med PDGFRA exon18-mutation, og sidstnævnte er standard fire-linjes behandling for GIST), er fem målrettede lægemidler i øjeblikket tilgængelige til behandling af ikke-operable eller tilbagevendende metastatisk GIST. Første-, anden- og tredjelinjebehandlingen var henholdsvis imatinib, sunitinib og regorafenib. Forskellige målrettede lægemidler kan hæmme aktiveringen af ​​GIST- eller PDGFRA-kodede transmembrane tyrosinkinaser ved at binde til GIST-drevne gener for at inducere apoptose. Der var forskelle i molekylær struktur og virkningsmekanisme blandt de fem målrettede lægemidler, hvilket førte til forskellige mutationer i forskellige exoner af GIST, og følsomheden over for målrettede lægemidler var forskellig. KIT-protein er en almindelig type III-receptor-tyrosinkinase (RTK), som er et transmembran-receptorprotein. PDGFRA-protein er meget homologt og har lignende funktioner. KIT-proteiner er overvejende ekstracellulære (kodet af exon 9), transmembran, nær-membran (kodet af exon 11), kinasedomæner (yderligere opdelt i kinasebindingsdomæner kodet af exon 13/14 og aktiveringsløkker kodet af exon 17/18) . KIT-protein har to slags tredimensionel rumlig konformation (type I-aktiveret konformation og type II-ikke-aktiveret konformation), som kan transformeres og dynamisk afbalanceres under normale forhold. Det førstelinjemålrettede lægemiddel imatinib kan kompetitivt binde til ATP i det kinasebindende domæne af RTK, og imatinibs virkningsmekanisme er, at efter at kinasedomænets ATP-bindingssted er optaget af det, blokerer det substratphosphorylering og signaltransduktion, hæmmer proliferationen af ​​tumorceller og fremmer apoptose. Mere end 80 % af alle GIST'er i det fremskredne behandlingsstadium er til stede som KIT-enkeltgendrevne typer, og derfor er den kliniske fordelsrate for første-linje imatinib mere end 84 %. En af årsagerne til primær resistens over for førstelinjebehandling er, at tumorer stammer fra primære mutationer i den aktiverede loop, såsom PDGFRA exon 18 D842V mutationer, som får kinasen til at tendere til en aktiveret konformation i det meste af tiden, hvorimod imatinib , sunitinib og regorafenib tilhører de samme type II TKI'er (tyrosinkinasehæmmere), som teoretisk kun kan binde til kinase i en ikke-aktiveret konformation og er derfor primært resistente over for denne mutante GIST. Derudover opstår sekundær resistens, efter at førstelinjebehandlingen er effektiv, med en median på PFS 24 måneder. Den mest almindelige årsag til resistens er mutationer i KIT-genet på det sekundære sted. De mest almindelige sekundære mutationer er næsten koncentreret i exon 13/14 og exon 17/18 regionerne. Mutationer, der koder for bindingsdomæner (exon 13 og 14) forhindrede bindingen af ​​imatinib til RTK'er; Mutationer, der koder for aktiverede ringe (exon 17 og 18), får KIT til at have en tendens til at aktivere konformationen, hvilket forhindrer de fleste TKI'er, inklusive imatinib, i at binde sig til det. Avapritinib er den eneste type I TKI, der er godkendt til behandling af GIST sammenlignet med de andre 4 målrettede midler. Tidligere undersøgelser har fundet ud af, at denne forbindelse har en stærk hæmmende effekt på KIT exon17 D816V mutanter, der forårsager mastcellehyperplasi. Mutanten er placeret i aktiveringsringen. Mutationer, der er meget ens i struktur og funktion, er multidrug-resistente PDGFRA exon18 D842V mutationer, der tegner sig for omkring GIST 5%. Prækliniske undersøgelser viste bredspektret hæmning af KIT eller PDGFRA, herunder KIT exon 11,17,18 og PDGFRA exon 18 mutationer, svag affinitet for vildtype KIT og PDGFRA, PDGFRB, CSF1R og FLT3. I det kliniske fase 1-studie med patienter med metastatiske eller ikke-operable PDGFRA D842V-mutante GIST'er var den objektive responsrate (ORR) for Avapritinib 91 %, med en fuldstændig responsrate på 13 %, median varighed af effekt (DOR) på 27,6 m (95% CI 17,6-N%) og median progressionsfri overlevelse (PFS) på 34 m (95% CI 22,9-N%), med en estimeret total overlevelse (OS) på 61% efter 36 måneder. Hos patienter med KIT eller ikke-D842V PDGFRA-mutationer behandlet mere end tre linjer, var atorvastatin ORR'er 17%, alle i partiel respons (PR'er), median DOR'er var 10,2 m (95% CI 7,% -10,2), klinisk fordelsrate ( CBR'er) var 38%, mediane PFS'er var 3,7 m (95% CI 2,% -4,6), og mediane OS'er var 11,6 m (95% CI 9,% -12,6). Disse undersøgelser indikerer, at Avapritinib er effektivt i PDGFRA exon 18, især i D842V mutante GIST'er, og at nogle af de resterende KIT-mutationer også kan behandles med Avapritinib til tumorkontrol. In vitro undersøgelser tyder på, at KIT-aktiverende ringmutationer GIST'er er følsomme over for Avapritinib, men der er ingen kliniske undersøgelser, der evaluerer den nøjagtige effekt af Avapritinib i denne type patientpopulation. Derudover skyldtes sekundær resistens over for PDGFRA exon 18-mutationen GIST på overfladen af ​​det foreløbige studie efter fordelen ved Avapritinib sekundære mutationer i PDGFRA-genet; Årsagerne til sekundær resistens over for KIT-mutante GIST'er, som har vist sig at være effektive i behandlingen af ​​Avapritinib og ændringer i drivergenet, er imidlertid ukendte.

Derfor er det nødvendigt at udføre et multicenter observationsstudie i patienter med andre inoperable eller recidiverende/metastatiske GIST'er end PDGFRA exon 18 mutationer for at udforske fordelene ved Avapritinib ud over PDGFRA exon 18 mutationer og for at undersøge ændringer i status af primære og sekundære resistensmutationer af Avapritinib for at give bevis for individualiseret behandling af fremskredne GIST'er.