Avapritinib nel trattamento delle mutazioni GIST non esone18 metastatiche non resecabili o ricorrenti di PDGFRA

INTRODUZIONE E RAZIONALE Si pensa che i tumori stromali gastrointestinali (GIST) si sviluppino dalle cellule interstiziali di Cajal o dai loro precursori delle cellule staminali. Sono i tumori mesenchimali più comuni che si verificano nel tratto gastrointestinale (GI). L'incidenza annuale di GIST è di circa 1/100.000 ~ 2/100.000 a livello globale. Il comportamento biologico può variare da benigno a maligno e la colorazione immunoistochimica è generalmente positiva per CD 117 e DOG-1, mostrando la differenziazione delle cellule di Cajal. L'85% dei GIST è causato dall'attivazione di mutazioni nel recettore tirosin-chinasico KIT o nel gene del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA). La terapia mirata per KIT e PDGFRA altera i GIST metastatici o non resecabili senza un'efficace terapia farmacologica, consentendo il controllo del tumore e prolungando significativamente la sopravvivenza del paziente.

A seguito della domanda di commercializzazione approvata nel marzo 2021 per Avapritinib e Repaitinib (l'indicazione per il primo è GIST con mutazione dell'esone 18 PDGFRA e la seconda è la terapia standard a quattro linee per il GIST), sono attualmente disponibili cinque farmaci mirati per il trattamento di pazienti non resecabili o ricorrenti GIST metastatico. I trattamenti di prima, seconda e terza linea erano rispettivamente imatinib, sunitinib e regorafenib. Diversi farmaci mirati possono inibire l'attivazione delle tirosina chinasi transmembrana codificate da GIST o PDGFRA legandosi ai geni guidati da GIST per indurre l'apoptosi. C'erano differenze nella struttura molecolare e nel meccanismo d'azione tra i cinque farmaci mirati, che portavano a diverse mutazioni in diversi esoni di GIST, e la sensibilità ai farmaci mirati era diversa. La proteina KIT è un comune recettore tirosina chinasi di tipo III (RTK), che è una proteina del recettore transmembrana. La proteina PDGFRA è altamente omologa e ha funzioni simili. Le proteine ​​KIT sono prevalentemente extracellulari (codificate dall'esone 9), transmembrana, vicino alla membrana (codificate dall'esone 11), domini chinasi (ulteriormente suddivisi in domini di legame della chinasi codificati dall'esone 13/14 e circuiti di attivazione codificati dall'esone 17/18) . La proteina KIT ha due tipi di conformazione spaziale tridimensionale (conformazione attivata di tipo I e conformazione non attivata di tipo II), che possono essere trasformate e bilanciate dinamicamente in condizioni normali. Il farmaco mirato di prima linea imatinib può legarsi in modo competitivo all'ATP nel dominio di legame della chinasi di RTK e il meccanismo d'azione di imatinib è che dopo che il sito di legame dell'ATP del dominio della chinasi è stato occupato da esso, blocca la fosforilazione del substrato e trasduzione del segnale, inibisce la proliferazione delle cellule tumorali e promuove l'apoptosi. Più dell'80% di tutti i GIST nella fase avanzata del trattamento si presenta come tipi guidati da singolo gene KIT e, pertanto, il tasso di beneficio clinico di imatinib di prima linea è superiore all'84%. Uno dei motivi della resistenza primaria alla terapia di prima linea è che i tumori derivano da mutazioni primarie nell'ansa attivata, come le mutazioni dell'esone 18 D842V di PDGFRA, che fanno sì che la chinasi tenda a una conformazione attivata per la maggior parte del tempo, mentre imatinib , sunitinib e regorafenib appartengono agli stessi TKI di tipo II (inibitori della tirosina chinasi), che teoricamente possono legarsi alla chinasi solo in una conformazione non attivata e sono quindi primari resistenti a questo GIST mutante. Inoltre, la resistenza secondaria si verifica dopo che il trattamento di prima linea è efficace, con una PFS mediana di 24 mesi. La causa più comune di resistenza sono le mutazioni nel gene KIT nel sito secondario. Le mutazioni secondarie più comuni sono quasi concentrate nelle regioni dell'esone 13/14 e dell'esone 17/18. Le mutazioni che codificano i domini di legame (esone 13 e 14) hanno impedito il legame di imatinib agli RTK; Le mutazioni che codificano gli anelli attivati ​​(esone 17 e 18) fanno sì che il KIT tenda ad attivare la conformazione, impedendo alla maggior parte dei TKI, incluso imatinib, di legarsi ad essa. Avapritinib è l'unico TKI di tipo I che è stato approvato per il trattamento del GIST rispetto agli altri 4 agenti mirati. Precedenti studi hanno scoperto che questo composto ha un forte effetto inibitorio sui mutanti D816V dell'esone 17 di KIT che causano l'iperplasia dei mastociti. Il mutante si trova nell'anello di attivazione. Le mutazioni che sono molto simili nella struttura e nella funzione sono mutazioni dell'esone 18 D842V di PDGFRA resistenti a più farmaci che rappresentano circa il 5% del GIST. Gli studi preclinici hanno mostrato un'inibizione ad ampio spettro di KIT o PDGFRA, incluse mutazioni dell'esone 11,17,18 di KIT e dell'esone 18 di PDGFRA, debole affinità per KIT wild-type e PDGFRA, PDGFRB, CSF1R e FLT3. Nello studio clinico di fase 1 in pazienti con GIST mutanti PDGFRA D842V metastatici o non resecabili, il tasso di risposta obiettiva (ORR) per Avapritinib è stato del 91%, con un tasso di risposta completa del 13%, durata mediana dell'efficacia (DOR) di 27,6 mesi (95% CI 17,6-N%) e sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 34 m (95% CI 22,9-N%), con una sopravvivenza globale stimata (OS) del 61% a 36 mesi. Nei pazienti con mutazioni KIT o non-D842V PDGFRA trattate più di tre linee, gli ORR di atorvastatina erano del 17%, tutti in risposta parziale (PR), i DOR mediani erano di 10,2 m (IC 95% 7,% -10,2), il tasso di beneficio clinico ( CBR) erano del 38%, la PFS mediana era di 3,7 m (95% CI 2,% -4,6) e la OS mediana era di 11,6 m (95% CI 9,% -12,6). Questi studi indicano che Avapritinib è efficace nell'esone 18 di PDGFRA, in particolare nei GIST mutanti D842V, e che anche alcune delle rimanenti mutazioni KIT possono essere trattate con Avapritinib per il controllo del tumore. Studi in vitro suggeriscono che i GIST con mutazioni dell'anello attivanti KIT sono sensibili ad Avapritinib, ma non ci sono studi clinici che valutino l'esatta efficacia di Avapritinib in questo tipo di popolazione di pazienti. Inoltre, sulla superficie dello studio preliminare, la resistenza secondaria alla mutazione GIST dell'esone 18 di PDGFRA in seguito al beneficio di Avapritinib era dovuta a mutazioni secondarie nel gene PDGFRA; Tuttavia, le cause della resistenza secondaria ai GIST mutanti di KIT che si sono dimostrate efficaci nel trattamento di Avapritinib e le alterazioni del gene driver sono sconosciute.

Pertanto, è necessario condurre uno studio osservazionale multicentrico in pazienti con GIST non resecabili o ricaduti/metastatici diversi dalle mutazioni dell'esone 18 di PDGFRA al fine di esplorare il beneficio di Avapritinib in aggiunta alle mutazioni dell'esone 18 di PDGFRA e di indagare i cambiamenti nello stato di mutazioni di resistenza primaria e secondaria di Avapritinib al fine di fornire prove per il trattamento individualizzato dei GIST avanzati.