Avapritinib i behandling av uoperable eller tilbakevendende metastatiske GIST Non-exon18-mutasjoner av PDGFRA

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE Gastrointestinale stromale svulster (GIST) antas å utvikle seg fra de interstitielle cellene til Cajal eller deres stamcelleforløpere. De er de vanligste mesenkymale svulstene som forekommer i mage-tarmkanalen (GI). Den årlige forekomsten av GIST er omtrent 1/100 000 ~ 2/100 000 globalt. Biologisk atferd kan variere fra godartet til ondartet, og immunhistokjemisk farging er vanligvis positiv for CD-er 117 og DOG-1, og viser Cajal-celledifferensiering. Åttifem prosent av GIST-er er forårsaket av aktiverende mutasjoner i reseptortyrosinkinase KIT eller blodplateavledet vekstfaktorreseptor alfa (PDGFRA) genet. Målrettet terapi for KIT og PDGFRA endrer metastatiske eller ikke-opererbare GISTer uten effektiv medikamentell behandling, noe som tillater tumorkontroll og forlenger pasientens overlevelse betydelig.

Etter markedsføringssøknaden godkjent i mars 2021 for Avapritinib og Repaitinib (indikasjonen for førstnevnte er GIST med PDGFRA exon18-mutasjon og sistnevnte er standard fire-linjers terapi for GIST), er fem målrettede legemidler tilgjengelig for behandling av uoperable eller tilbakevendende metastatisk GIST. Første-, andre- og tredjelinjebehandlingen var henholdsvis imatinib, sunitinib og regorafenib. Ulike målrettede legemidler kan hemme aktiveringen av GIST- eller PDGFRA-kodede transmembrane tyrosinkinaser ved å binde seg til GIST-drevne gener for å indusere apoptose. Det var forskjeller i molekylstruktur og virkningsmekanisme blant de fem målrettede legemidlene, noe som førte til ulike mutasjoner i forskjellige eksoner av GIST, og følsomheten for målrettede legemidler var forskjellig. KIT-protein er en vanlig type III reseptor tyrosinkinase (RTK), som er et transmembran reseptorprotein. PDGFRA-protein er svært homologt og har lignende funksjoner. KIT-proteiner er overveiende ekstracellulære (kodet av ekson 9), transmembran, nærmembran (kodet av ekson 11), kinasedomener (videre delt inn i kinasebindende domener kodet av ekson 13/14, og aktiveringsløkker kodet av ekson 17/18) . KIT-protein har to typer tredimensjonal romlig konformasjon (type I-aktivert konformasjon og type II-ikke-aktivert konformasjon), som kan transformeres og dynamisk balanseres under normale forhold. Det førstelinjemålrettede legemidlet imatinib kan konkurrerende binde seg til ATP i det kinasebindende domenet til RTK, og virkningsmekanismen til imatinib er at etter at ATP-bindingsstedet til kinasedomenet er okkupert av det, blokkerer det substratfosforylering og signaltransduksjon, hemmer spredningen av tumorceller og fremmer apoptose. Mer enn 80 % av alle GIST-er i avansert behandlingsstadium er tilstede som KIT-enkelgendrevne typer, og derfor er den kliniske fordelen for førstelinje imatinib mer enn 84 %. En av årsakene til primær resistens mot førstelinjebehandling er at svulster stammer fra primære mutasjoner i den aktiverte sløyfen, slik som PDGFRA exon 18 D842V-mutasjoner, som fører til at kinasen tenderer til en aktivert konformasjon mesteparten av tiden, mens imatinib , sunitinib og regorafenib tilhører samme type II TKI (tyrosinkinasehemmere), som teoretisk sett bare kan binde seg til kinase i en ikke-aktivert konformasjon og er derfor primært resistente mot denne mutante GIST. I tillegg oppstår sekundær resistens etter at førstelinjebehandlingen er effektiv, med en median på PFS 24 måneder. Den vanligste årsaken til resistens er mutasjoner i KIT-genet på sekundærstedet. De vanligste sekundære mutasjonene er nesten konsentrert i ekson 13/14 og ekson 17/18 regionene. Mutasjoner som koder for bindingsdomener (ekson 13 og 14) forhindret bindingen av imatinib til RTK-er; Mutasjoner som koder for aktiverte ringer (ekson 17 og 18) gjør at KIT har en tendens til å aktivere konformasjonen, og forhindrer de fleste TKI-er, inkludert imatinib, fra å binde seg til den. Avapritinib er den eneste type I TKI som er godkjent for behandling av GIST sammenlignet med de andre 4 målrettede midlene. Tidligere studier har funnet at denne forbindelsen har en sterk hemmende effekt på KIT exon17 D816V mutanter som forårsaker mastcellehyperplasi. Mutanten er lokalisert i aktiveringsringen. Mutasjoner som er svært like i struktur og funksjon er multiresistente PDGFRA exon18 D842V-mutasjoner som står for rundt GIST 5 %. Prekliniske studier viste bredspektret hemming av KIT eller PDGFRA, inkludert KIT ekson 11,17,18 og PDGFRA ekson 18 mutasjoner, svak affinitet for villtype KIT og PDGFRA, PDGFRB, CSF1R og FLT3. I den kliniske fase 1-studien med pasienter med metastatiske eller ikke-opererbare PDGFRA D842V-mutante GISTer, var den objektive responsraten (ORR) for Avapritinib 91 %, med en fullstendig responsrate på 13 %, median varighet av effekt (DOR) på 27,6 m (95 % KI 17,6-N%), og median progresjonsfri overlevelse (PFS) på 34 m (95 % KI 22,9-N%), med en estimert total overlevelse (OS) på 61 % ved 36 måneder. Hos pasienter med KIT eller ikke-D842V PDGFRA-mutasjoner behandlet mer enn tre linjer, var atorvastatin ORRs 17 %, alt i partiell respons (PRs), median DOR var 10,2 m (95 % KI 7, % -10,2), klinisk nytterate ( CBR) var 38 %, median PFS var 3,7 m (95 % KI 2, % -4,6), og median OS var 11,6 m (95 % KI 9, % -12,6). Disse studiene indikerer at Avapritinib er effektivt i PDGFRA-ekson 18, spesielt i D842V-mutante GIST-er, og at noen av de gjenværende KIT-mutasjonene også kan behandles med Avapritinib for tumorkontroll. In vitro-studier tyder på at KIT-aktiverende ringmutasjoner GIST-er er følsomme for Avapritinib, men det er ingen kliniske studier som evaluerer den nøyaktige effekten av Avapritinib i denne typen pasientpopulasjoner. I tillegg, på overflaten av den foreløpige studien, skyldtes sekundær resistens mot PDGFRA-ekson 18-mutasjonen GIST etter fordelen med Avapritinib sekundære mutasjoner i PDGFRA-genet; Årsakene til sekundær resistens mot KIT-mutante GISTer som har vist seg å være effektive i behandlingen av Avapritinib og endringer i drivergenet er imidlertid ukjente.

Derfor er det nødvendig å gjennomføre en multisenter observasjonsstudie på pasienter med ikke-opererbare eller residiverende/metastatiske GIST-er enn PDGFRA-ekson 18-mutasjoner for å utforske fordelene med Avapritinib i tillegg til PDGFRA-ekson 18-mutasjoner, og for å undersøke endringer i statusen til primære og sekundære resistensmutasjoner av Avapritinib for å gi bevis for individualisert behandling av avanserte GISTer.