Avapritinib v léčbě neresekovatelných nebo recidivujících metastatických GIST non-exon18 mutací PDGFRA

ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ Gastrointestinální stromální tumory (GIST) se pravděpodobně vyvíjejí z intersticiálních buněk Cajala nebo jejich prekurzorů kmenových buněk. Jedná se o nejčastější mezenchymální nádory vyskytující se v gastrointestinálním (GI) traktu. Roční výskyt GIST je celosvětově asi 1/100 000 ~ 2/100 000. Biologické chování se může pohybovat od benigního až po maligní a imunohistochemické barvení je obvykle pozitivní na CD 117 a DOG-1, což ukazuje na diferenciaci Cajalových buněk. 85 procent GIST je způsobeno aktivačními mutacemi v genu receptoru tyrozinkinázy KIT nebo destičkového receptoru alfa faktoru (PDGFRA). Cílená terapie KIT a PDGFRA mění metastatické nebo neresekabilní GIST bez účinné medikamentózní terapie, umožňuje kontrolu nádoru a významně prodlužuje přežití pacientů.

V návaznosti na marketingovou žádost schválenou v březnu 2021 pro Avapritinib a Repaitinib (indikace pro první je GIST s mutací PDGFRA exon18 a druhá je standardní čtyřliniová terapie pro GIST) je v současné době k dispozici pět cílených léků pro léčbu neresekovatelných nebo recidivujících metastatický GIST. Léčba první, druhé a třetí linie byla imatinib, sunitinib a regorafenib. Různé cílené léky mohou inhibovat aktivaci GIST- nebo PDGFRA-kódovaných transmembránových tyrosinkináz vazbou na geny řízené GIST za účelem indukce apoptózy. Mezi pěti cílenými léky byly rozdíly v molekulární struktuře a mechanismu účinku, což vedlo k různým mutacím v různých exonech GIST, a citlivost na cílená léčiva byla různá. Protein KIT je běžná receptorová tyrozinkináza typu III (RTK), což je transmembránový receptorový protein. Protein PDGFRA je vysoce homologní a má podobné funkce. KIT proteiny jsou převážně extracelulární (kódované exonem 9), transmembránové, blízkomembránové (kódované exonem 11), kinázové domény (dále dělené na kinázové vazebné domény kódované exonem 13/14 a aktivační smyčky kódované exonem 17/18) . Protein KIT má dva druhy trojrozměrné prostorové konformace (aktivovaná konformace typu I a neaktivovaná konformace typu II), které lze za normálních podmínek transformovat a dynamicky vyvažovat. Cílený lék první linie imatinib se může kompetitivně vázat na ATP v doméně vázající kinázu RTK a mechanismus účinku imatinibu spočívá v tom, že poté, co je jím obsazeno místo vázající ATP kinázové domény, blokuje fosforylaci substrátu a přenos signálu, inhibuje proliferaci nádorových buněk a podporuje apoptózu. Více než 80 % všech GIST v pokročilé fázi léčby se projevuje jako typy řízené jedním genem KIT, a proto je míra klinického přínosu imatinibu první linie více než 84 %. Jedním z důvodů primární rezistence vůči terapii první linie je to, že nádory pocházejí z primárních mutací v aktivované smyčce, jako jsou mutace PDGFRA exonu 18 D842V, které způsobují, že kináza má tendenci k aktivované konformaci po většinu času, zatímco imatinib , sunitinib a regorafenib patří ke stejným TKI typu II (inhibitory tyrosinkinázy), které se teoreticky mohou vázat na kinázu pouze v neaktivované konformaci, a jsou proto primárně rezistentní vůči tomuto mutantnímu GIST. Kromě toho se sekundární rezistence objevuje poté, co je léčba první linie účinná, s mediánem PFS 24 měsíců. Nejčastější příčinou rezistence jsou mutace v genu KIT na sekundárním místě. Nejběžnější sekundární mutace jsou téměř koncentrovány v oblastech exonu 13/14 a exonu 17/18. Mutace kódující vazebné domény (exon 13 a 14) bránily vazbě imatinibu na RTK; Mutace, které kódují aktivované kruhy (exon 17 a 18), způsobují, že KIT má tendenci aktivovat konformaci, čímž brání většině TKI, včetně imatinibu, aby se na ni navázal. Avapritinib je jedinou TKI typu I, která byla schválena pro léčbu GIST ve srovnání s ostatními 4 cílenými látkami. Předchozí studie zjistily, že tato sloučenina má silný inhibiční účinek na mutanty KIT exon17 D816V, které způsobují hyperplazii žírných buněk. Mutant se nachází v aktivačním kruhu. Mutace, které jsou strukturou a funkcí velmi podobné, jsou mutace PDGFRA exon18 D842V rezistentní vůči více lékům, které představují přibližně 5 % GIST. Preklinické studie ukázaly širokospektrální inhibici KIT nebo PDGFRA, včetně mutací KIT exonu 11, 17, 18 a PDGFRA exonu 18, slabou afinitu k divokému typu KIT a PDGFRA, PDGFRB, CSF1R a FLT3. V klinické studii fáze 1 u pacientů s metastatickými nebo neresekovatelnými PDGFRA D842V-mutovanými GIST byla míra objektivní odpovědi (ORR) pro avapritinib 91 %, s mírou kompletní odpovědi 13 %, střední doba účinnosti (DOR) 27,6 m (95% CI 17,6-N%) a medián přežití bez progrese (PFS) 34 m (95% CI 22,9-N%), s odhadovaným celkovým přežitím (OS) 61 % po 36 měsících. U pacientů s mutacemi KIT nebo non-D842V PDGFRA léčenými více než třemi liniemi byly ORR atorvastatinu 17 %, všechny v částečné odpovědi (PR), medián DOR byl 10,2 m (95% CI 7,% -10,2), míra klinického přínosu ( CBR) byly 38 %, mediány PFS byly 3,7 m (95% CI 2,% -4,6) a mediány OS byly 11,6 m (95% CI 9,% -12,6). Tyto studie naznačují, že avapritinib je účinný u exonu 18 PDGFRA, zejména u mutantních GIST D842V, a že některé ze zbývajících mutací KIT lze také léčit avapritinibem pro kontrolu nádoru. Studie in vitro naznačují, že GIST aktivující kroužkové mutace KIT jsou citlivé na avapritinib, ale neexistují žádné klinické studie hodnotící přesnou účinnost avapritinibu u tohoto typu populace pacientů. Kromě toho, na povrchu předběžné studie, sekundární rezistence vůči mutaci PDGFRA exonu 18 GIST po přínosu avapritinibu byla způsobena sekundárními mutacemi v genu PDGFRA; Příčiny sekundární rezistence vůči GIST mutantům KIT, které se ukázaly jako účinné při léčbě avapritinibem, a změny v řídícím genu však nejsou známy.

Proto je nezbytné provést multicentrickou observační studii u pacientů s neresekovatelnými nebo relabujícími/metastatickými GIST jinými než mutacemi PDGFRA exonu 18, aby bylo možné prozkoumat přínos avapritinibu vedle mutací PDGFRA exonu 18 a prozkoumat změny ve stavu mutace primární a sekundární rezistence avapritinibu s cílem poskytnout důkazy pro individualizovanou léčbu pokročilých GIST.