Metabolizm chlordiazepoksydu w leczeniu objawów odstawienia alkoholu

Leczenie farmakologiczne niesie ze sobą ryzyko przedawkowania i działań niepożądanych. Chlordiazepoksyd, wśród innych leków uspokajających, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmierci. Leczenie chlordiazepoksydu w przypadku objawów odstawienia alkoholu sprawi, że niektórzy pacjenci będą potrzebować wspomagania wentylacji i przyjęcia na OIOM. Inni pacjenci nie uzyskają pożądanego efektu leczenia i będą w stanie pobudzenia pomimo otrzymania dużych dawek chlordiazepoksydu. Tej indywidualnej zmienności działania nie da się przewidzieć i można ją wytłumaczyć zmiennością zdolności metabolizmu leku.

Chlordiazepoksyd jest intensywnie metabolizowany w wątrobie przez wątrobowe enzymy mikrosomalne i wykazuje ograniczoną pojemność, klirens wątrobowy wrażliwy na wiązanie z białkami. Metabolizm odbywa się głównie za pośrednictwem cytochromu P450 (CYP), zwłaszcza układów CYP3A4 i CYP2C19. Ocena fenotypów CYP za pomocą fenotypowania za pomocą sondy lekowej jest szeroko stosowana. Midazolam posiada kilka cech, które czynią go przydatnym jako sonda farmakologiczna do badania aktywności CYP3A, mimo że otrzymał już inne benzodiazepiny. Jest metabolizowany do głównego metabolitu wyłącznie przez CYP3A4/3A5. Omeprazol może być również stosowany jako sonda farmakologiczna dla CYP2C19.

Badanym lekiem jest chlordiazepoksyd, który podano przed włączeniem do badania. Po włączeniu iw okresie badania (12 godzin) nie wolno podawać pacjentowi chlordiazepoksydu. W przypadku abstynencji zalecaną terapią jest diazepam lub propofol.

Pobrane zostaną próbki krwi, a stężenia chlordiazepoksydu i metabolitów w osoczu zostaną przeanalizowane i porównane z ilością chlordiazepoksydu podaną w momencie włączenia i 12 godzin po włączeniu.

Niezależne zmienne:

• Zmiany w genotypach CYP3A4/3A5 i CYP2C19.
• Fenotypy CYP3A4/3A5 i CYP2C19, analizowane powyżej/poniżej mediany aktywności enzymu.

W próbkach krwi zostaną przeanalizowane różnice w genotypach CYP3A4/3A5 i CYP2C19.

Fenotypowanie CYP3A4/3A5 i CYP2C19 zostanie przeprowadzone z odpowiednio midazolamem i omeprazolem jako sondami farmakologicznymi. 2 mg midazolamu i 10 mg omeprazolu zostaną podane dożylnie w bolusie w ciągu 12 godzin po włączeniu. Próbki krwi 2 godziny po dawkowaniu (t=2 godziny dawkowania) będą pobierane i analizowane pod kątem stężeń omeprazolu, hydroksyomeprazolu, midazolamu i 1-hydroksymidazolamu w osoczu. Stosunek omeprazolu do hydroksyomeprazolu zostanie wykorzystany do klasyfikacji fenotypu CYP2C19, tak jak stosunek midazolamu do 1-hydroksymidazolamu zostanie wykorzystany do klasyfikacji CYP3A4/3A5

Mierząc stężenie chlordiazepoksydu i zdolność metabolizowania chlordiazepoksydu u pacjentów przebywających na OIT lub HDU z niewydolnością oddechową, zaburzeniami świadomości lub pobudzeniem po leczeniu objawów odstawienia alkoholu, zbadamy, czy istnieje korelacja między fenotypami CYP3A4/3A5 pacjenta i CYP2C19 (zmienna niezależna) oraz stężenie chlordiazepoksydu (główny wynik).