Metabolismus chlordiazepoxidu při léčbě abstinenčních příznaků alkoholu

Farmakologická léčba s sebou nese riziko předávkování a nežádoucích účinků. Chlordiazepoxid, kromě jiných sedativ, je spojován se zvýšeným rizikem úmrtí. Léčba chlordiazepoxidem proti abstinenčním příznakům alkoholu způsobí, že někteří pacienti budou potřebovat ventilační podporu a přijetí na JIP. Ostatní pacienti nedosáhnou požadovaného účinku léčby a budou ve stavu agitovanosti navzdory tomu, že dostali vysoké dávky chlordiazepoxidu. Tato individuální změna účinku není předvídatelná a lze ji vysvětlit změnami kapacity metabolismu léčiv.

Chlordiazepoxid je rozsáhle metabolizován v játrech jaterními mikrozomálními enzymy a vykazuje omezenou kapacitu, citlivou na vazbu proteinů, jaterní clearance. Metabolismus je primárně prováděn cytochromem P450 (CYP), zejména systémy CYP3A4 a CYP2C19. Hodnocení fenotypů CYP fenotypováním pomocí lékové sondy je široce používáno. Midazolam má několik vlastností, díky kterým je použitelný jako farmakologická sonda pro aktivitu CYP3A, přestože již dostával jiné benzodiazepiny. Metabolizuje se na primární metabolit výhradně CYP3A4/3A5. Omeprazol lze rovněž použít jako farmakologickou sondu pro CYP2C19.

Lékem výzkumu je chlordiazepoxid, který byl podáván před zařazením do studie. Po zařazení a během doby studie (12 hodin) není dovoleno pacientovi podávat chlordiazepoxid. V případě abstinence je doporučenou terapií diazepam nebo propofol.

Budou odebrány vzorky krve a analyzovány plazmatické koncentrace chlordiazepoxidu a metabolitů a porovnány s množstvím chlordiazepoxidu podaného při zařazení a 12 hodin po zařazení.

Nezávislé proměnné:

• Variace v genotypech CYP3A4/3A5 a CYP2C19.
• Fenotypy CYP3A4/3A5 a CYP2C19, analyzované jak je uvedeno výše/pod střední hodnotou enzymové aktivity.

Variace v genotypech CYP3A4/3A5 a CYP2C19 budou analyzovány ze vzorků krve.

Fenotypizace CYP3A4/3A5 a CYP2C19 bude provedena s midazolamem a omeprazolem jako farmakologickými sondami. 2 mg midazolamu a 10 mg omeprazolu budou podávány intravenózně jako bolus do 12 hodin po zařazení. Vzorky krve 2 h po dávkování (t=2 h dávkování) budou odebrány a analyzovány na plazmatické koncentrace omeprazolu, hydroxyomeprazolu, midazolamu a 1-hydroxymidazolamu. Poměr mezi omeprazolem a hydroxyomeprazolem bude použit pro klasifikaci fenotypu CYP2C19, stejně jako poměr mezi midazolamem a 1-hydroxymidazolamem bude použit pro klasifikaci CYP3A4/3A5

Měřením koncentrace chlordiazepoxidu a schopnosti metabolizovat chlordiazepoxid u pacientů na JIP nebo HDU s respirační insuficiencí, poruchou vědomí nebo agitovaností po léčbě abstinenčních příznaků alkoholu budeme zkoumat, zda existuje korelace mezi pacientovými fenotypy CYP3A4/3A5 a CYP2C19 (nezávislá proměnná) a koncentrace chlordiazepoxidu (primární výsledek).