氯氮卓在治疗酒精戒断症状中的代谢

药物治疗存在用药过量和不良事件的风险。 氯氮卓以及其他镇静药物与死亡风险增加有关。 氯氮卓治疗酒精戒断症状会使一些患者需要通气支持和入住 ICU。 其他患者不会从治疗中获得预期的效果，并且尽管接受了高剂量的利眠宁，但仍会处于躁动状态。 这种效果的个体差异是不可预测的，可以用药物代谢能力的差异来解释。

氯氮卓在肝脏中被肝微粒体酶广泛代谢，表现出容量受限、蛋白结合敏感、肝清除率。 代谢主要通过细胞色素 P450 (CYP)，尤其是 CYP3A4 和 CYP2C19 系统进行。 通过药物探针表型评估 CYP 表型被广泛使用。 咪达唑仑具有多种特性，使其可用作 CYP3A 活性的药理学探针，尽管已经接受了其他苯二氮卓类药物。 它仅通过 CYP3A4/3A5 代谢为主要代谢物。Omeprazole 同样可用作 CYP2C19 的药理学探针。

研究药物是氯氮卓，在纳入研究之前已给予。 入组后和研究期间（12 小时），不允许给患者服用利眠宁。 在戒断的情况下，推荐的治疗是地西泮或异丙酚。

收集血样并分析利眠宁和代谢物的血浆浓度，并与纳入时和纳入后 12 小时给予的利眠宁量进行比较。

自变量：

• CYP3A4/3A5 和 CYP2C19 基因型的变异。
• CYP3A4/3A5 和 CYP2C19 的表型，分析为高于/低于酶活性的中值。

将从血液样本中分析 CYP3A4/3A5 和 CYP2C19 基因型的变化。

CYP3A4/3A5 和 CYP2C19 的表型分析将分别以咪达唑仑和奥美拉唑作为药理学探针进行。 2 mg 咪达唑仑和 10 mg 奥美拉唑将在纳入后 12 小时内作为推注静脉内给药。 给药后 2 小时（t=2 小时给药）收集血样并分析奥美拉唑、羟基奥美拉唑、咪达唑仑和 1-羟基咪达唑仑的血浆浓度。 奥美拉唑和羟基奥美拉唑之间的比率将用于 CYP2C19 表型分类，咪达唑仑和 1-羟基咪达唑仑之间的比率将用于 CYP3A4/3A5 表型分类

通过测量 ICU 或 HDU 患者的氯氮卓浓度和代谢氯氮卓的能力，这些患者在酒精戒断症状治疗后出现呼吸功能不全、意识障碍或激越，我们将调查患者的 CYP3A4/3A5 表型之间是否存在相关性和 CYP2C19 系统（自变量）和利眠宁的浓度（主要结果）。