A klórdiazepoxid metabolizmusa az alkohol megvonási tüneteinek kezelésében

A gyógyszeres kezelés a túladagolás és a mellékhatások kockázatával jár. A klórdiazepoxidot, más nyugtató gyógyszerek mellett, összefüggésbe hozták a halálozás fokozott kockázatával. Az alkoholelvonási tünetek klórdiazepoxidos kezelésével egyes betegek lélegeztetési támogatásra és intenzív osztályra szorulnak. Más betegek nem érik el a kívánt hatást a kezeléstől, és izgatottak lesznek annak ellenére, hogy nagy dózisú klórdiazepoxidot kaptak. Ez az egyéni hatásváltozás nem megjósolható, és a gyógyszer-metabolizmus kapacitásának változásaival magyarázható.

A klórdiazepoxidot nagymértékben metabolizálják a májban a máj mikroszomális enzimei, és korlátozott kapacitású, fehérjekötődésre érzékeny, máj clearance-e. A metabolizmust elsősorban a citokróm P450 (CYP), különösen a CYP3A4 és CYP2C19 rendszerek végzik. A CYP fenotípusok gyógyszerpróba fenotipizálással történő értékelését széles körben alkalmazzák. A midazolám számos olyan tulajdonsággal rendelkezik, amelyek alkalmassá teszik a CYP3A aktivitás farmakológiai próbájaként annak ellenére, hogy már kapott más benzodiazepineket. Kizárólag a CYP3A4/3A5 révén metabolizálódik elsődleges metabolittá. Az omeprazol a CYP2C19 farmakológiai próbájaként is használható.

A vizsgált gyógyszer a klórdiazepoxid, amelyet a vizsgálatba való bevonás előtt adtak be. A felvétel után és a vizsgálati időszak alatt (12 óra) nem szabad klórdiazepoxidot adni a betegnek. Absztinencia esetén az ajánlott terápia a diazepam vagy a propofol.

Vérmintákat vesznek, és elemzik a klórdiazepoxid és a metabolitok plazmakoncentrációját, és összehasonlítják a klórdiazepoxid bejuttatásakor és 12 órával a felvétel után beadott mennyiségével.

Független változók:

• A CYP3A4/3A5 és a CYP2C19 genotípusainak eltérései.
• A CYP3A4/3A5 és CYP2C19 fenotípusai az enzimaktivitás mediánértéke felett/alatt elemezve.

A CYP3A4/3A5 és a CYP2C19 genotípusainak változásait vérmintákból elemzik.

A CYP3A4/3A5 és a CYP2C19 fenotipizálását midazolámmal, illetve omeprazollal, mint farmakológiai szondával végzik el. 2 mg midazolámot és 10 mg omeprazolt intravénásan kell beadni bolusként a felvételt követő 12 órán belül. Az adagolás után 2 órával (t = 2 órás adagolás) vérmintákat vesznek és elemzik az omeprazol, a hidroxiomeprazol, a midazolam és az 1-hidroximidazolam plazmakoncentrációit. Az omeprazol és a hidroxiomeprazol közötti arányt fogják használni a CYP2C19 fenotípus osztályozására, mivel a midazolám és az 1-hidroximidazolam közötti arányt a CYP3A4/3A5 osztályozásánál használják majd.

A klórdiazepoxid koncentrációjának és a klórdiazepoxid metabolizáló képességének mérésével légzési elégtelenségben szenvedő, légzési elégtelenségben szenvedő, tudatzavarban vagy izgatottságban szenvedő betegeknél az alkoholelvonási tünetek kezelését követően megvizsgáljuk, hogy van-e összefüggés a páciens CYP3A4/3A fenotípusai között. és CYP2C19 rendszerek (független változó) és a klórdiazepoxid koncentrációja (elsődleges eredmény).