Badanie oceniające bezpieczeństwo i aktywność kliniczną belantamabu mafodotin w skojarzeniu z daratumumabem, pomalidomidem i deksametazonem u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, wcześniej leczonych terapią jednego rzutu, którzy są oporni na lenalidomid

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi mieć co najmniej 18 lat.
2. Udokumentowane rozpoznanie szpiczaka mnogiego (MM) zgodnie z kryteriami International Myeloma Working Group (IMWG).

3. Musi mieć co najmniej JEDEN aspekt mierzalnej choroby, zdefiniowany jako jeden z następujących:

   1. Wydalanie białka M z moczem ≥200 mg/24 h (≥0,2 g/24 h) lub
   2. Stężenie białka M w surowicy ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l) lub
   3. Test wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy: obejmował poziom FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) i nieprawidłowy współczynnik FLC w surowicy (<0,26 lub >1,65).
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0-2.

5. Odpowiednie działanie układu narządów, zgodnie z poniższymi ocenami laboratoryjnymi. Hematologiczny

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 X 109/l; stosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni jest NIEDOZWOLONE.
   2. Hemoglobina ≥8,0 g/dl; transfuzje w ciągu ostatnich 14 dni NIE są dozwolone. Dozwolone jest stosowanie erytropoetyny.
   3. Liczba płytek krwi ≥50 x 109/l, jeśli szpik kostny (BM) jest >50% zaangażowany w szpiczaka. W przeciwnym razie ≥75 x 109/L; transfuzje w ciągu ostatnich 14 dni NIE mogą osiągnąć tego poziomu.

   Wątrobiany

   1. Bilirubina całkowita ≤1,5xGGN (bilirubina izolowana ≥1,5xGGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).
   2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN). Nerkowy
   1. Oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2; obliczono za pomocą wzoru zmodyfikowanej diety w chorobach nerek (MDRD).
   2. Mocz punktowy (stosunek albumina/kreatynina) ≤500 mg/g (56 mg/mmol) LUB
   3. Wskaźnik poziomu moczu: ślad ujemny; jeśli ≥1+ kwalifikuje się tylko wtedy, gdy potwierdzono ≤500 mg/g [56 mg/mmol] na podstawie stosunku albumina/kreatynina (mocz punktowy z pierwszej mikcji).

6. Uczestniczki: stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych:

   Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

   • Czy kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) nie jest zdefiniowana w następujący sposób:

     1. ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
     2. U uczestniczek, które nie miesiączkowały przez < 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników w wywiadzie, po ocenie przesiewowej wartość hormonu folikulotropowego musi być w zakresie pomenopauzalnym

     3. Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.

        LUB

   • jest WOCBP i stosuje dwie metody niezawodnej antykoncepcji (jedna wysoce skuteczna i jedna dodatkowa skuteczna [barierowa]), rozpoczynając na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia pomalidomidem, w trakcie terapii, podczas przerw w dawkowaniu i kontynuując przez 4 tygodnie po przerwanie leczenia pomalidomidem. Uczestnicy WOCBP muszą stosować jedną skuteczną metodę antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna przez 4 miesiące po odstawieniu belantamabu mafodotin lub 3 miesiące po odstawieniu daratumumabu. WOCBP musi również wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu w trakcie leczenia, podczas przerw w podawaniu oraz przez 28 dni po podaniu ostatniej dawki pomalidomidu lub 3 miesiące po odstawieniu daratumumabu lub 4 miesiące po odstawieniu belantamabu leczenie mafodotinem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

   WOCBP musi mieć dwa negatywne testy ciążowe przed rozpoczęciem terapii. Pierwszy test należy wykonać w ciągu 10-14 dni, a drugi w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia pomalidomidem.

   Uczestnik nie powinien otrzymywać pomalidomidu, dopóki Badacz nie potwierdzi, że wyniki tych testów ciążowych są negatywne. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do pierwszej dawki badanego leku. Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii miesiączki i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety z prawie niewykrytą ciążą.

7. Uczestnicy płci męskiej: stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych:

   Uczestnicy płci męskiej są uprawnieni do udziału, jeśli wyrażą zgodę w okresie interwencji i do 28 dni po ostatniej dawce pomalidomidu lub 3 miesięcy po odstawieniu daratumumabu lub 6 miesięcy po ostatniej dawce belantamabu mafodotin, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, na: pozwolić na usunięcie wszelkich zmienionych plemników.

   • Powstrzymaj się od oddawania nasienia

   PLUS albo:

   • Być abstynentem od stosunków heteroseksualnych jako ich preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgodzić się na pozostanie abstynentem, LUB
   • Musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery, jak wyszczególniono poniżej:

   Zgodzić się na stosowanie męskiej prezerwatywy, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię, a partnerki na stosowanie dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzenia wynosi <1% rocznie, jak w przypadku stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym (w tym kobiety w ciąży).

8. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę.
9. Uczestnik musiał otrzymać wcześniej tylko 1 linię leczenia (w tym lenalidomidem) i być opornym na lenalidomid w dowolnej dawce lenalidomidu (tj. brak odpowiedzi podczas leczenia lenalidomidem lub progresja w ciągu 60 dni od ostatniej terapii lenalidomidem).

Kryteria wyłączenia:

1. Neuropatia obwodowa lub ból neuropatyczny stopnia 2. lub wyższego, zgodnie z definicją National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) wersja 5.

2. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

   • UWAGA 1: uczestnik musi być stabilny klinicznie po poważnej operacji, aby mógł zostać włączony do badania.
   • UWAGA 2: poważna operacja zostanie zdefiniowana na podstawie oceny Badacza zgodnie z zakresem i złożonością procedury, jej następstwami patofizjologicznymi i wynikami klinicznymi.
3. Obecność czynnej choroby nerek (infekcja, konieczność dializy lub inny istotny stan, który może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika). Uczestnicy z izolowanym białkomoczem wynikającym z MM kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają pozostałe kryteria włączenia.
4. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne lub psychiatryczne lub inne stany (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
5. Dowody na aktywne krwawienie błony śluzowej lub krwawienie wewnętrzne niekontrolowane miejscową terapią i niewyjaśnione odwracalną koagulopatią.
6. Obecna czynna niestabilna choroba wątroby lub dróg żółciowych definiowana jako obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka, uporczywej żółtaczki lub marskości wątroby (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych; w innych przypadkach stabilna przewlekła choroba wątroby bez marskości; lub zajęcie wątroby i dróg żółciowych przez nowotwór według oceny badacza).

7. Uczestnicy z wcześniejszymi lub współistniejącymi nowotworami złośliwymi innymi niż MM są wykluczeni. Wyjątkiem jest leczony chirurgicznie rak szyjki macicy in situ lub inny nowotwór, który został uznany za stabilny medycznie przez co najmniej 2 lata. Uczestnik nie może otrzymywać aktywnej terapii innej niż hormonalna na tę chorobę.

   • UWAGA: Uczestnicy z leczonym leczonym rakiem skóry innym niż czerniak są dopuszczani bez 2-letniego ograniczenia.

8. Dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Dowody na obecne klinicznie istotne nieleczone zaburzenia rytmu, w tym istotne klinicznie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (Mobitz typu II) lub trzeciego stopnia.
   • Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT >470 ms
   • Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
   • Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association
   • Niekontrolowane nadciśnienie.

9. U uczestnika rozpoznano przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) (zdefiniowaną jako natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1] <50% wartości należnej), astmę uporczywą lub astmę w ciągu ostatnich 2 lat (kontrolowana astma przerywana lub kontrolowana astma dozwolona jest astma przewlekła łagodna).

   UWAGA: Uczestnicy ze stwierdzoną lub podejrzewaną POChP muszą mieć wykonany test FEV1 podczas badania przesiewowego.

10. Aktywna infekcja wymagająca leczenia.

11. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności, chyba że uczestnik spełnia wszystkie poniższe kryteria:

    • Ustalona terapia antyretrowirusowa przez co najmniej 4 tygodnie i miano wirusa HIV <400 kopii/ml.
    • Liczba limfocytów T CD4+ (CD4+) ≥350 komórek/ul.

    • Brak historii zakażeń oportunistycznych definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

      • UWAGA: należy wziąć pod uwagę ART i profilaktyczne środki przeciwdrobnoustrojowe, które mogą wchodzić w interakcje lek:lek i/lub nakładać się toksyczności z belantamabem mafodotin lub innymi złożonymi produktami, jeśli dotyczy

12. Być seropozytywnym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym przez dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    • UWAGA 1: Uczestnicy, u których infekcja ustąpiła (tj. uczestnicy, u których wykryto przeciwciała przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [antyHBc] lub przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBs]) muszą zostać przebadani przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.
    • UWAGA 2: obecność antyHBs wskazująca na wcześniejsze szczepienie nie będzie stanowić kryterium wykluczenia.

13. Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub pozytywny wynik testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, chyba że uczestnik spełnia następujące kryteria:

    • Test RNA negatywny
    • Wymagane jest skuteczne leczenie przeciwwirusowe (zwykle trwające 8 tygodni), a następnie ujemny wynik testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) po okresie wypłukiwania trwającym co najmniej 4 tygodnie.

14. Obecna choroba nabłonka rogówki, z wyjątkiem łagodnej punktowej keratopatii.

    • UWAGA: Uczestnicy z łagodną punktową keratopatią są dopuszczeni.
15. Nietolerancja lub przeciwwskazania do profilaktyki przeciwwirusowej.
16. Nie toleruje profilaktyki przeciwzakrzepowej.
17. Czynna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
18. Amyloidoza AL (amyloidoza łańcuchów lekkich), aktywny zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, monoklonalne zaburzenie proliferacji osocza, zmiany skórne) lub aktywna białaczka plazmocytowa w czasie skriningu.
19. Wykazujące objawy kliniczne lub ze znaną historią zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych lub ośrodkowego układu nerwowego przez MM.
20. Znana nietolerancja lub natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub reakcja idiosynkratyczna na: leki chemicznie podobne do belantamabu mafodotin lub którykolwiek ze składników badanego leczenia; daratumumab podskórnie (SC) lub na którąkolwiek z jego substancji pomocniczych; lub infuzyjne produkty białkowe, sacharoza, histydyna i polisorbat 80.
21. Stosowanie badanego leku w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.

22. Uczestnik, który był wcześniej leczony daratumumabem, pomalidomidem lub belantamabem mafodotin zostanie wykluczony.

    • UWAGA: Uczestnicy, którzy otrzymali leczenie indukcyjne daratumumabem (maksymalnie 4 cykle) będą dopuszczeni tak długo, jak minęło 6 miesięcy od ich leczenia daratumumabem i 1. cykl dnia 1 (C1D1).
23. Plazmafereza w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
24. Uczestnicy z niekontrolowaną chorobą skóry.
25. Uczestnik nie mógł otrzymać żywej lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki belantamabu mafodotin.
26. Uczestnik nie powinien używać soczewek kontaktowych podczas przyjmowania belantamabu mafodotin.