Tanulmány a belantamab mafodotin biztonságosságának és klinikai aktivitásának vizsgálatára daratumumabbal, pomalidomiddal és dexametazonnal kombinálva olyan kiújult/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiket korábban egyvonalas terápiával kezeltek, és akik lenalidomid-refrakterek

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevőnek legalább 18 évesnek kell lennie.
2. A myeloma multiplex (MM) dokumentált diagnózisa a Nemzetközi Mielóma Munkacsoport (IMWG) kritériumai szerint.

3. A mérhető betegség legalább EGY aspektusával kell rendelkeznie, amely a következők egyikeként definiálható:

   1. A vizelet M-protein kiválasztódása ≥200 mg/24 óra (≥0,2 g/24 óra), vagy
   2. A szérum M-protein koncentrációja ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l), vagy
   3. Szérummentes könnyű lánc (FLC) vizsgálat: ≥10 mg/dl (≥100 mg/L) FLC-szintet és abnormális szérum FLC-arányt (<0,26 vagy >1,65) tartalmazott.
4. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye 0-2.

5. Megfelelő szervrendszeri működés az alábbi laboratóriumi értékelések szerint. Hematológiai

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L; granulocita kolónia stimuláló faktor alkalmazása az elmúlt 14 napon belül NEM megengedett.
   2. Hemoglobin ≥8,0 g/dl; az elmúlt 14 napon belüli transzfúzió NEM megengedett. Az eritropoetin használata megengedett.
   3. A vérlemezkeszám ≥50 x 109/l, ha a csontvelő (BM) >50%-ban érintett a mielómában. Ellenkező esetben ≥75 x 109/L; az elmúlt 14 napon belüli transzfúziók NEM érhetik el ezt a szintet.

   Máj

   1. Összes bilirubin ≤1,5xULN (izolált bilirubin ≥1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin <35%).
   2. Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5x normál felső határ (ULN). Vese
   1. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥30 ml/perc/1,73 m2; a módosított étrend vesebetegségben (MDRD) képlet alapján számítják ki.
   2. Helyi vizelet (albumin/kreatinin arány) ≤500 mg/g (56 mg/mmol) VAGY
   3. Vizeletmérő pálca: Negatív nyom; ha ≥1+ csak akkor alkalmas, ha az albumin/kreatinin arány alapján ≤500 mg/g [56 mg/mmol] (pontos vizelet az első üregből).

6. Női résztvevők: a fogamzásgátlás alkalmazásának összhangban kell lennie a fogamzásgátlási módszerekre vonatkozó helyi előírásokkal a klinikai vizsgálatokban résztvevők esetében:

   Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes vagy nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) az alábbiak szerint:

     1. ≥45 éves, és több mint 1 éve nem volt menstruációja
     2. Azon résztvevőknél, akik 2 évnél rövidebb ideig amenorrhoeásban szenvedtek méheltávolítás és peteeltávolítás nélkül, a tüszőstimuláló hormon értékének a posztmenopauzás tartományban kell lennie a szűrés értékelése során

     3. Posthysterectomia, poszt-bilaterális peteeltávolítás vagy poszt-tubális lekötés. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozás orvosi feljegyzéseivel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték elkötését a tényleges eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni.

        VAGY

   • WOCBP, és két megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmaz (az egyik nagyon hatékony módszer és egy további hatékony [barrier] módszer), 4 héttel a pomalidomid-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt, az adagolás megszakítása alatt, és 4 hétig azt követően. a pomalidomid kezelés abbahagyása. A WOCBP résztvevőinek egy megbízható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, amely nagyon hatékony a belantamab-mafodotin-kezelés abbahagyását követő 4 hónapig, vagy a daratumumab abbahagyása után 3 hónapig. A WOCBP-nek azt is el kell fogadnia, hogy nem adományoz petesejteket (petesejteket, petesejteket) szaporodási céllal a kezelés alatt, az adagolás megszakítása alatt, valamint a pomalidomid utolsó adagját követő 28 napig vagy a daratumumab-kezelés abbahagyását követő 3 hónapig, illetve a belantamab abbahagyása után 4 hónapig. mafodotin kezelés, amelyik hosszabb.

   A WOCBP-nek két negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a terápia megkezdése előtt. Az első vizsgálatot a pomalidomid-terápia megkezdése előtt 10-14 napon belül, a másodikat pedig 24 órán belül kell elvégezni.

   A résztvevő nem kaphat pomalidomidot mindaddig, amíg a vizsgáló meg nem győződött arról, hogy ezeknek a terhességi teszteknek az eredménye negatív. A vizsgálónak értékelnie kell a fogamzásgátló módszer hatékonyságát a vizsgálati kezelés első adagjával összefüggésben. A vizsgáló felelős a kórelőzmény, a menstruációs kórtörténet és a közelmúltbeli szexuális tevékenység áttekintéséért, hogy csökkentse annak a kockázatát, hogy egy szinte észrevétlen terhességben szenvedő nő bekerüljön.

7. Férfi résztvevők: a fogamzásgátló használatának összhangban kell lennie a fogamzásgátlási módszerekre vonatkozó helyi előírásokkal a klinikai vizsgálatokban részt vevők esetében:

   Férfi résztvevők jogosultak a részvételre, ha beleegyeznek a következőkbe a beavatkozási időszakban és az utolsó pomalidomid adag után 28 napig vagy a daratumumab abbahagyását követő 3 hónapig vagy a belantamab mafodotin utolsó adagját követő 6 hónapig, attól függően, hogy melyik a hosszabb, lehetővé teszi a megváltozott spermiumok eltávolítását.

   • Kerülje a sperma adományozását

   PLUSZ vagy:

   • Tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől, mint az általuk preferált és szokásos életmódjuk (hosszú távú és tartós absztinencia), és vállalják, hogy absztinensek maradnak, VAGY
   • El kell fogadnia a fogamzásgátlás/barrier alkalmazását az alábbiak szerint:

   Fogadjanak bele egy férfi óvszer használatába, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át, a női partner pedig egy további, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer használatához, amelynek sikertelenségi aránya évi 1% alatti, mint amikor fogamzóképes nővel létesül szexuális kapcsolat (beleértve terhes nőstények).

8. A résztvevőknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék a vizsgálati eljárásokat, és írásos, tájékozott beleegyezésükkel beleegyezzenek a vizsgálatban való részvételbe.
9. A résztvevőnek csak 1 korábbi terápiában kell részesülnie (beleértve a lenalidomidot is), és lenalidomidra refrakternek kell lennie bármely lenalidomid-dózisnál (azaz nem reagál a lenalidomid-terápia során, vagy az utolsó lenalidomid-kezelést követő 60 napon belül előrehalad).

Kizárási kritériumok:

1. Perifériás neuropátia vagy neuropátiás fájdalom 2. fokozatú vagy magasabb, a National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 5. verziója szerint.

2. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül

   • 1. MEGJEGYZÉS: a résztvevőnek klinikailag stabilnak kell lennie egy nagyobb műtétet követően, hogy részt vegyen a vizsgálatban.
   • 2. MEGJEGYZÉS: A nagy műtétet a vizsgáló megítélése alapján kell meghatározni, az eljárás mértéke és összetettsége, patofiziológiai következményei és az egymást követő klinikai kimenetelek alapján.
3. Aktív veseállapot jelenléte (fertőzés, dialízis szükségessége vagy bármely más jelentős állapot, amely befolyásolhatja a résztvevő biztonságát). Az MM-ből eredő izolált proteinuriában szenvedő résztvevők jogosultak a részvételre, feltéve, hogy megfelelnek a többi felvételi kritériumnak.
4. Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi vagy pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb állapot (beleértve a laboratóriumi eltéréseket is), amelyek befolyásolhatják a résztvevő biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
5. Aktív nyálkahártya vagy belső vérzés bizonyítéka, amelyet a helyi terápia nem kontrollált, és nem magyarázható reverzibilis coagulopathiával.
6. Jelenlegi aktív instabil máj- vagy epebetegség, amelyet ascites, encephalopathia, coagulopathia, hipoalbuminémia, nyelőcső- vagy gyomorvarix, tartós sárgaság vagy cirrhosis jelenléte határoz meg (kivéve Gilbert-szindrómát vagy tünetmentes epeköveket; egyébként stabil, nem vagy cirrhotikus krónikus májbetegség; rosszindulatú daganat hepatobiliáris érintettsége a vizsgáló értékelése szerint).

7. Az MM-től eltérő korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatokban szenvedő résztvevők kizárásra kerülnek. Ez alól kivételt képez a sebészileg kezelt in situ méhnyakkarcinóma, vagy bármely más rosszindulatú daganat, amelyet legalább 2 éve orvosilag stabilnak tekintenek. A résztvevő nem részesülhet aktív terápiában, kivéve a betegség hormonkezelését.

   • MEGJEGYZÉS: A gyógyítólag kezelt, nem melanómás bőrrákban szenvedő résztvevők 2 éves korlátozás nélkül engedélyezettek.

8. A szív- és érrendszeri kockázat bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

   • Jelenlegi klinikailag jelentős, kezeletlen aritmiák bizonyítéka, beleértve a klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) eltéréseket, másodfokú (II. típusú Mobitz) vagy harmadfokú atrioventricularis blokkot.
   • Szűrő 12 elvezetéses EKG, amely >470 msec kiindulási QT-intervallumot mutat
   • Szívinfarktus, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát is), coronaria angioplasztika, stentelés vagy bypass graft a kórtörténetben a szűrést követő 3 hónapon belül.
   • III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozási rendszere szerint
   • Nem kontrollált magas vérnyomás.

9. A résztvevőnek ismert krónikus obstruktív tüdőbetegsége (COPD) (meghatározása szerint 1 másodperc alatti kényszerkilégzési térfogat [FEV1] <50%-a az előre jelzett normálértéknek), perzisztáló asztmája, vagy az elmúlt 2 évben asztmája volt (kontrollált intermittáló asztma vagy kontrollált). enyhe tartós asztma megengedett).

   MEGJEGYZÉS: Az ismert vagy gyanított COPD-s résztvevőknek FEV1 tesztet kell végezniük a szűréskor.

10. Kezelést igénylő aktív fertőzés.

11. Ismert humán immunhiány vírusfertőzés, kivéve, ha a résztvevő teljesíti az alábbi kritériumok mindegyikét:

    • Legalább 4 hétig bevezetett antiretrovirális terápia, és a HIV vírusterhelés <400 kópia/ml.
    • CD4+ T-sejtek (CD4+) száma ≥350 sejt/ul.

    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő AIDS-meghatározó opportunista fertőzés.

      • MEGJEGYZÉS: fontolóra kell venni az ART és a profilaktikus antimikrobiális szereket, amelyek gyógyszerkölcsönhatást és/vagy átfedő toxicitást okozhatnak a belantamab-mafodotinnal vagy más kombinációs termékekkel, ha releváns.

12. Szeropozitívnak kell lennie hepatitis B-re (a hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív tesztje határozza meg) a szűréskor vagy a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül.

    • 1. MEGJEGYZÉS: Azokat a résztvevőket, akiknél a fertőzés megoldódott (vagyis azokat, akik pozitívak a hepatitis B magantigén elleni antitestekre [antiHBc] vagy a hepatitis B felszíni antigén elleni antitestekre [antiHBs]) valós idejű polimeráz láncreakcióval (PCR) kell szűrni. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek.
    • 2. MEGJEGYZÉS: a korábbi oltásra utaló antiHB-k jelenléte nem jelent kizárási feltételt.

13. Pozitív hepatitis C antitest vagy pozitív hepatitis C RNS teszt eredménye a szűréskor vagy a vizsgálati kezelés első adagja előtt 3 hónapon belül, kivéve, ha a résztvevő megfelel a következő kritériumoknak:

    • RNS teszt negatív
    • Sikeres vírusellenes kezelés (általában 8 hetes időtartam) szükséges, majd negatív hepatitis C vírus (HCV) RNS-teszt legalább 4 hetes kimosódási időszak után.

14. Jelenlegi szaruhártya-hámbetegség, kivéve az enyhe pontszerű keratopathiát.

    • MEGJEGYZÉS: Enyhe pontszerű keratopathiában szenvedő résztvevők megengedettek.
15. A vírusellenes profilaxis intoleranciája vagy ellenjavallatai.
16. Nem tolerálható az antitrombotikus profilaxis.
17. Aktív vagy anamnézisben szereplő vénás thromboembolia az elmúlt 3 hónapban.
18. AL amiloidózis (könnyű lánc amyloidosis), aktív POEMS szindróma (polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális plazma proliferációs rendellenesség, bőrelváltozások) vagy aktív plazmasejtes leukémia a szűrés idején.
19. Az MM által okozott meningeális vagy központi idegrendszeri érintettség klinikai tüneteit mutató vagy ismert kórtörténetében.
20. Ismert intolerancia vagy azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy idioszinkratikus reakció: a belantamab mafodotinnal kémiailag rokon gyógyszerekkel vagy a vizsgálati kezelés bármely összetevőjével szemben; subcutan daratumumab (SC) vagy bármely segédanyaga; vagy infúziós fehérjetermékek, szacharóz, hisztidin és poliszorbát 80.
21. Vizsgálati gyógyszer alkalmazása a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 14 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).

22. Az a résztvevő, aki korábban daratumumabbal, pomalidomiddal vagy belantamab-mafodotinnal kezelt, kizárásra kerül.

    • MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akik daratumumabbal (maximum 4 ciklus) részesültek indukciós kezelésben, mindaddig engedélyezettek, amíg 6 hónap eltelt a daratumumab-kezelésük óta, és a ciklus 1. napja (C1D1).
23. Plazmaferezis a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül.
24. Nem kontrollált bőrbetegségben szenvedők.
25. A résztvevő a belantamab mafodotin első adagját megelőző 30 napon belül nem kapott élő vagy élő attenuált vakcinát.
26. A résztvevő ne használjon kontaktlencsét a belantamab mafodotin kezelés alatt.