Badanie fazy 2 dotyczące stosowania skojarzenia tiwozanibu i niwolumabu w zaawansowanym niejasnokomórkowym raku nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, niejasnokomórkowym, brodawkowatym, chromofobowym, onkocytarnym, niesklasyfikowanym lub nieokreślonym inaczej (NOS) jako jasnokomórkowy. Rak rdzeniasty nerki i nowotwory przewodu zbiorczego NIE są dozwolone
2. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1
3. Dopuszczalna jest maksymalnie 1 linia leczenia ogólnoustrojowego (monoterapia lub skojarzenie) obejmująca wcześniejszą immunoterapię (anty-PD1, PD-L1 lub CTLA-4) i inhibitory kinaz wielotyrozynowych w stanie bez przerzutów lub z przerzutami.
4. Wiek ≥18 lat.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Załącznik 1, stan sprawności ≤2 (Karnofsky ≥60%).

6. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   1. bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/mcL
   2. płytki krwi ≥100 000/mcL
   3. bilirubina całkowita ≤ górna granica normy w ośrodku (GGN)
   4. AST ≤3 × ULN instytucji
   5. (ALT) ≤3 × ULN instytucji
   6. kreatynina ≤ ULN instytucji
7. Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się oni do badania, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
8. W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
9. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu (od leczenia minęły co najmniej 4 tygodnie) kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji.
10. Do badania kwalifikują się pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywnymi przerzutami do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, jeśli lekarz prowadzący uzna, że ​​natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, że będzie wymagane w pierwszym cyklu terapii.
11. Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
12. U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami, bądź też leczeniem środkami kardiotoksycznymi w wywiadzie, należy przeprowadzić kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni mieć klasę 2B lub wyższą.

13. Nie jest znany wpływ skojarzenia tiwozanibu i niwolumabu na rozwijający się ludzki płód. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory kinazy tyrozynowej i środki immunoterapeutyczne, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metody hormonalnej lub barierowej antykoncepcja, abstynencja) przed przystąpieniem do badania i w trakcie jego trwania. (patrz Polityka MDA CLN 1114) Dotyczy to wszystkich pacjentek w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

    • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
    • Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii.
    • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).
    • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna, podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze.

    Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

14. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania skojarzenia tiwozanibu i niwolumabu.
15. Uczestnicy lub ich prawnie akceptowalny przedstawiciel (LAR) muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad uczestnikiem.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie tiwozanibem.
2. Wcześniejsze leczenie niwolumabem.
3. Pacjenci, którzy nie ustąpili po wystąpieniu działań niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. z toksycznością resztkową > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia.
4. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki.
5. Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tiwozanibu lub niwolumabu.
6. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg podczas stosowania 2 lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych, udokumentowane na podstawie 2 kolejnych pomiarów wykonanych w odstępie co najmniej 2 godzin. Nie wolno zwiększać dawki leków przeciwnadciśnieniowych na 30 dni przed włączeniem do badania.

7. Historia chorób autoimmunologicznych z wyjątkiem następujących:

   1. Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem
   2. Niedoczynność tarczycy (np. po zespole Hashimoto), który jest stabilny po zastąpieniu hormonami tarczycy
   3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   4. Pacjenci bez aktywnej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia w ciągu ostatnich 3 lat mogą zostać włączeni po konsultacji z głównym badaczem MDA
8. Zakażenie aktywnym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), chyba że pacjenci będą stosować skuteczną terapię przeciwretrowirusową z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy.
9. Posiada dowody na inne schorzenia, stan psychiczny, badanie przedmiotowe lub wyniki badań laboratoryjnych, które w opinii lokalnego głównego badacza (PI) mogą zakłócać planowane leczenie, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać go na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem .
10. Obecne ogólnoustrojowe stosowanie kortykosteroidów jest większe niż prednizon w dawce 10 mg na dobę lub równoważnej.
11. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ tiwozanib i niwolumab są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki tiwozanibem i niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tiwozanibem i niwolumabem.
12. Jednoczesne przyjmowanie induktorów CYP3A.