Phase-2-Studie zur Kombination von Tivozanib und Nivolumab bei fortgeschrittenem nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem metastasiertem, nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom mit papillärem, chromophobem, onkozytärem Neoplasma, nicht klassifiziert oder nicht anderweitig als klarzellig bezeichnet (NOS). Markkarzinome der Niere und Sammelrohrtumore sind NICHT erlaubt
2. Messbare Krankheit gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
3. Bis zu 1 systemische Therapielinie (entweder Monotherapie oder Kombination) einschließlich vorheriger Immuntherapie (Anti-PD1, PD-L1 oder CTLA-4) und Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren in nicht metastasiertem oder metastasiertem Umfeld ist zulässig.
4. Alter ≥18 Jahre.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Anhang 1 Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %).

6. Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

   1. absolute Neutrophilenzahl ≥1.000/mcL
   2. Blutplättchen ≥100.000/mcL
   3. Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   4. AST ≤3 × institutioneller ULN
   5. (ALT) ≤3 × institutionelle ULN
   6. Kreatinin ≤ institutioneller ULN
7. Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
8. Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
9. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen (seit der Behandlung sind mindestens 4 Wochen vergangen) sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.
10. Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealen Erkrankungen kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und im ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.
11. Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen.
12. Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören.

13. Die Auswirkungen der Kombination aus Tivozanib und Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Tyrosinkinaseinhibitoren und Immuntherapeutika sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode) zustimmen Geburtenkontrolle; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme. (siehe MDA-Richtlinie CLN 1114) Dies umfasst alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
    • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
    • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
    • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens. Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar, Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid.

    Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

14. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Kombinationsverabreichung von Tivozanib und Nivolumab eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
15. Teilnehmer oder ihr rechtlich zulässiger Vertreter (LAR) müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterzeichnet und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Teilnehmerbetreuung sind.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Tivozanib-Therapie.
2. Vorherige Nivolumab-Therapie.
3. Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
4. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
5. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tivozanib oder Nivolumab zurückzuführen sind.
6. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg bei Einnahme von 2 oder mehr blutdrucksenkenden Medikamenten, dokumentiert durch 2 aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 2 Stunden. Antihypertensiva dürfen 30 Tage vor der Einschreibung nicht erhöht worden sein.

7. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen mit Ausnahme der folgenden:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Hypothyreose (z.B. nach dem Hashimoto-Syndrom), das bei einer Schilddrüsenhormonsubstitution stabil ist
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
   4. Patienten ohne aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 3 Jahren behandelt werden musste, können nach Rücksprache mit dem leitenden Studienleiter der MDA eingeschlossen werden
8. Aktive HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus), es sei denn, die Patienten erhalten innerhalb von 6 Monaten eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast.
9. Hat Hinweise auf andere Erkrankungen, psychiatrische Erkrankungen, körperliche Untersuchungen oder Laborbefunde, die die geplante Behandlung beeinträchtigen, die Compliance des Probanden beeinträchtigen oder den Probanden nach Ansicht des örtlichen Hauptprüfarztes (PI) einem hohen Risiko behandlungsbedingter Komplikationen aussetzen könnten .
10. Aktueller systemischer Kortikosteroidkonsum von mehr als 10 mg Prednison täglich oder einem Äquivalent.
11. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei Tivozanib und Nivolumab um Wirkstoffe mit potenziell teratogener oder abtreibender Wirkung handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit Tivozanib und Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Tivozanib und Nivolumab behandelt wird.
12. Gleichzeitige Einnahme von CYP3A-Induktoren.