Estudio de fase 2 de la combinación de tivozanib y nivolumab en el carcinoma avanzado de células renales de células no claras

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con carcinoma de células renales de células no claras metastásico confirmado histológicamente o citológicamente de neoplasias papilar, cromófobas, oncocíticas, no clasificadas o no especificadas de otro modo (NOS) como células claras. NO se permiten carcinoma medular de riñón ni tumores del conducto colector.
2. Enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1
3. Se permite hasta 1 línea de terapia sistémica (ya sea monoterapia o combinación) que incluya inmunoterapia previa (anti-PD1, PD-L1 o CTLA-4) e inhibidores de multitirosina quinasa en entornos metastásicos o no metastásicos.
4. Edad ≥18 años.
5. Estado funcional del Apéndice 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%).

6. Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

   1. recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
   2. plaquetas ≥100.000/mcL
   3. Bilirrubina total ≤ límite superior normal institucional (LSN)
   4. AST ≤3 × LSN institucional
   5. (ALT) ≤3 × LSN institucional
   6. creatinina ≤ LSN institucional
7. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
8. Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
9. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas (han pasado al menos 4 semanas desde el tratamiento) son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
10. Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere un tratamiento inmediato específico del SNC y que es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
11. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
12. Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.

13. Se desconocen los efectos de la combinación de tivozanib y nivolumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la tirosina quinasa y los agentes de inmunoterapia, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera). control de la natalidad; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (consulte la Política CLN 1114 de la MDA) Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

    • Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).
    • Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
    • Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).
    • Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino, ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida.

    No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

14. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración combinada de tivozanib y nivolumab.
15. Los participantes o su representante legalmente aceptable (LAR) deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte de la atención normal del participante.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con tivozanib.
2. Terapia previa con nivolumab.
3. Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) con excepción de la alopecia.
4. Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
5. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tivozanib o nivolumab.
6. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg con 2 o más medicamentos antihipertensivos, documentada en 2 mediciones consecutivas tomadas con al menos 2 horas de diferencia. No se deben haber aumentado los antihipertensivos 30 días antes de la inscripción.

7. Historia de trastornos autoinmunes excepto los siguientes:

   1. Pacientes con vitiligo o alopecia
   2. Hipotiroidismo (p. ej. después del síndrome de Hashimoto) que es estable con el reemplazo de la hormona tiroidea
   3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
   4. Los pacientes sin enfermedad autoinmune activa que requieran tratamiento en los últimos 3 años pueden incluirse después de consultar con el investigador principal principal de la MDA del estudio.
8. Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que los pacientes estén recibiendo una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses.
9. Tiene evidencia de cualquier otra condición médica, condición psiquiátrica, examen físico o hallazgos de laboratorio que puedan interferir con el tratamiento planificado, afectar el cumplimiento del sujeto o colocar al sujeto en alto riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento en la opinión del investigador principal (IP) local. .
10. Uso actual de corticosteroides sistémicos superior a 10 mg de prednisona al día o equivalente.
11. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque tivozanib y nivolumab son agentes con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con tivozanib y nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con tivozanib y nivolumab.
12. Recibir inductores concomitantes de CYP3A.