Badanie kliniczne dotyczące leczenia neurofibromatozy typu I za pomocą kapsułki wodorosiarczanu smeitynibu
Prospektywne, jednoramienne badanie kliniczne fazy II dotyczące stosowania kapsułek wodorosiarczanu smeitynibu w leczeniu pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu I
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Neurofibromatoza (NF) została wpisana na listę chorób rzadkich w wielu krajach, w tym w Chinach, z czego 96% to podtyp NF1, objawy kliniczne NF1 są różnorodne, obejmują wiele układów, mogą powodować niedrożność dróg oddechowych, ucisk rdzenia kręgowego, dysfunkcję motoryczną i inne poważne powikłania. Nerwiakowłókniak splotowaty (PN) występuje u 30–50% pacjentów z NF1. PN postępuje szybko, wiąże się z poważnymi wadami fizycznymi, powoduje znaczną niepełnosprawność i ryzyko nowotworu złośliwego. Zgodnie z wydaniem Wielodyscyplinarnych wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia nerwiakowłókniakowatości typu I z 2023 r. u pacjentów z NF1 występuje większe niż w normalnej populacji ryzyko rozwoju różnych nowotworów łagodnych i złośliwych, w tym pNF, CNF, MPNST i OPG. Należy zwrócić uwagę na wczesną identyfikację i monitorowanie tych nowotworów. Możliwość MPNST powinna być bardzo czujna w przypadku nerwiakowłókniaków z przyspieszeniem wzrostu, bólem i stwardnieniem tekstury. Jednocześnie należy przeprowadzić ocenę systemową i w miarę możliwości przeprowadzić wczesną operację u chorych bez cech przerzutów odległych, natomiast u chorych z przerzutami odległymi można wybrać radioterapię, chemioterapię i terapię celowaną.
neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest chorobą autosomalną dominującą, w której u 50% pacjentów mutacje są dziedziczne rodzinnie, a u 50% mutacje sporadyczne. Gen NF1 koduje neurofibrynę, reguluje w dół aktywność szlaku Ras-Raf i hamuje proliferację komórek. Niedobór neurofibryny może prowadzić do nadmiernej aktywacji szlaku RAS, co skutkuje niekontrolowaną proliferacją komórek u pacjentów z NF1 [5]. Obecnie najczęściej stosowaną i najważniejszą metodą leczenia nerwiakowłókniakowatości jest leczenie chirurgiczne, a nerwiakowłókniak ma tendencję do wzrostu wzdłuż korzenia nerwu, dlatego trudno jest wyleczyć wszystkie zmiany chirurgicznie. Zmiany obejmują szeroką gamę tkanek nerwowych i naczyniowych zmieszanych z tkankami prawidłowymi, a resekcja chirurgiczna jest trudna, krwawienie częste, a wznowa po niepełnej resekcji sięga nawet 50%.
Jako inhibitor MEK, kapsułka wodorosiarczanu smetynibu może indukować kurczenie się guza poprzez selektywne wiązanie białka 1/2 kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK) w celu blokowania szlaku sygnałowego kinazy białkowej aktywowanej mitogenami/kinazy regulacyjnej sygnału zewnątrzkomórkowego, który reguluje kluczowe odpowiedzi komórkowe. Stworzenie warunków do kontroli choroby, radykalnej resekcji chirurgicznej, ograniczenia nawrotów pooperacyjnych i zmniejszenia powikłań. W oparciu o terapię celowaną kapsułką wodorosiarczanu smetynibu, w badaniu tym włączonym pacjentom podawano leki. Monitorując efekt kurczenia się guza u pacjentów z guzami litymi i oceniając pooperacyjne wskazania do zabiegu chirurgicznego u pacjentów bez wskazań chirurgicznych przed podaniem leku, zweryfikowano skuteczność kapsułki wodorosiarczanu smetynibu w leczeniu NF1.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Zhiquan Huang, doctoral
- Numer telefonu: 86 13826142898
- E-mail: hzhquan@mail.sysu.edu.cn
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Zixian Huang, doctoral
- Numer telefonu: 86 15018754725
- E-mail: 258001917@qq.com
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Wiek ≥18 lat
Według zaktualizowanych przez Narodowy Instytut Zdrowia (NIH) kryteriów diagnostycznych dla NF1 w 2021 r. 6 lub więcej CALM: d>5 mm przed okresem dojrzewania lub d>15 mm po okresie dojrzewania; 2 lub więcej nerwiakowłókniaków dowolnego typu lub 1 nerwiakowłókniak splotowaty;
③ Piegi w okolicy pach lub pachwin;
④ glejak wzrokowy (OPG);
⑤ Dwa lub więcej guzków Lischa wykryto za pomocą lampy szczelinowej lub dwie lub więcej nieprawidłowości naczyniówki wykryto za pomocą optycznej tomografii koherentnej (OCT)/obrazowania w bliskiej podczerwieni (NIR);
⑥ Charakterystyczne zmiany kostne, takie jak dysplazja kości klinowej, przednio-boczne skrzywienie kości piszczelowej; Patogenny heterozygotyczny wariant NF1 z 50% frakcją wariantów alleli w normalnych tkankach (takich jak białe krwinki); NF1 diagnozuje się u osób, u których w przeszłości nie występowały choroby rodziców i które spełniają co najmniej 2 cechy kliniczne. U osób z chorobą rodziców w wywiadzie i spełniających jedną lub więcej cech klinicznych można zdiagnozować NF1
- Przed przyjęciem chirurg głowy i szyi wykonał biopsję patologiczną guzów litych, potwierdził rozpoznanie patologiczne i wyeliminował złośliwego nerwiaka obwodowego (MPNST).
- Wystąpiła co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie z kryteriami oceny skuteczności guza litego RECIST 1.1
- Guz naciekał mózg, kręgosłup i inne ważne narządy, nic nie wskazywało na konieczność chirurgicznej resekcji
- Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wyniósł 0-1
- Badanie krwi: liczba białych krwinek (WBC) ≥3,0×109/l; Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l; Płytki krwi (PLT) ≥ 100×109/l; Poziom hemoglobiny (HGB) ≥ 9,0 g/dl (7 dni bez odpowiedniego leczenia wspomagającego, takiego jak transfuzja krwi i zwiększenie liczby białych krwinek).
- Czynność wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) pacjenta były poniżej 2,5-krotności górnej granicy wartości referencyjnej (GGN); Albumina (ALB) ≥ 30 g/l.
- Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤1,5-krotność GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min (według wzoru Cockcrofta/Gaulta); Białko w moczu (UPRO) < (++) lub 24-godzinna objętość białka w moczu < 1,0 g.
- Czynność serca: fosfokinaza kreatynowa ≤200U/l, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%;
- Nie brałam udziału w innych badaniach klinicznych w ciągu ostatnich 30 dni;
- Pacjenci, którzy dobrowolnie uczestniczą w projekcie i podpisują świadomą zgodę.
Kryteria wykluczenia:
- Pacjent miał nieprawidłowe wskaźniki krwi oraz nieprawidłową czynność wątroby, nerek i serca i nie mógł tolerować procesu badania klinicznego po wielodyscyplinarnej konsultacji i ocenie
- Pacjenci mają złośliwego nerwiaka obwodowego (MPNST) lub inne nowotwory złośliwe, choroby serca i inne poważne powikłania lub przeszli wcześniej leczenie przeciwnowotworowe, takie jak operacja, chemioterapia, radioterapia
- Niemożność ukończenia całego badania klinicznego ze względów osobistych, społecznych i ekonomicznych
- w przeszłości występowała poważna choroba ogólnoustrojowa, której obecnie nie można wyleczyć ani kontrolować za pomocą leków
- Pacjenci w ciąży
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Grupa narkotykowa
Pacjenci, u których nie stwierdzono wskazań do resekcji chirurgicznej, byli leczeni wodorosiarczanem smetynibu w kapsułkach.
W oparciu o indywidualną powierzchnię ciała pacjenta (BSA), kapsułki wodorosiarczanu smetynibu (20–50 mg dwa razy na dobę) przyjmowano doustnie codziennie przez 30 dni przez 6 cykli w celu oceny skuteczności redukcji guza, ORR i zakresu resekcji.
|
Pacjenci bez wskazań do wycięcia chirurgicznego byli oceniani za pomocą 6 cykli codziennych doustnych kapsułek smetynibu (20–50 mg dwa razy na dobę) przez 30 dni, obliczanych indywidualnie na podstawie powierzchni ciała pacjenta (BSA).
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: W ciągu dwóch lat leczenia
|
Odsetek pacjentów z częściową odpowiedzią potwierdzoną analizą po 6 cyklach terapii lekowej.
Częściową odpowiedź definiuje się jako zmniejszenie docelowej objętości nerwiakowłókniaka o ≥ 20% w stosunku do wartości wyjściowych.
Potwierdzoną odpowiedź częściową zdefiniowano jako odpowiedź częściową ocenianą na podstawie kolejnych badań ustalających stopień zaawansowania choroby w odstępach ≥ 3 miesięcy.
|
W ciągu dwóch lat leczenia
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Można zmniejszyć zakres operacji
Ramy czasowe: W ciągu dwóch lat leczenia
|
Zakładając, że guz nie uszkodził ważnych narządów i funkcji nerwowych, w zależności od proporcji resekcji guza, można ją podzielić na resekcję całkowitą/resekcję prawie całkowitą (zakres resekcji ≥ 90%), resekcję częściową (90%). % > zakres resekcji ≥ 50%) i resekcja częściowa (zakres resekcji < 50%).
|
W ciągu dwóch lat leczenia
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Ramy czasowe: W ciągu dwóch lat leczenia
|
Odnosi się do czasu od pierwszej oceny guza jako CR lub PR do pierwszej oceny jako PD lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
|
W ciągu dwóch lat leczenia
|
|
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Ramy czasowe: W ciągu dwóch lat leczenia
|
Odnosi się do czasu od rozpoczęcia leczenia w badaniu do progresji guza lub śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
W ciągu dwóch lat leczenia
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Zhiquan Huang, doctoral, Sun Yat-Sen Memorial Hospital of Sun Yat-Sen University
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Ly KI, Blakeley JO. The Diagnosis and Management of Neurofibromatosis Type 1. Med Clin North Am. 2019 Nov;103(6):1035-1054. doi: 10.1016/j.mcna.2019.07.004.
- Gutmann DH, Ferner RE, Listernick RH, Korf BR, Wolters PL, Johnson KJ. Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 23;3:17004. doi: 10.1038/nrdp.2017.4.
- Di Rocc C, Samii A, Tamburrini G, Massimi L, Giordano M. Sphenoid dysplasia in neurofibromatosis type 1: a new technique for repair. Childs Nerv Syst. 2017 Jun;33(6):983-986. doi: 10.1007/s00381-017-3408-z. Epub 2017 Apr 13. Erratum In: Childs Nerv Syst. 2017 Dec;33(12):2211. doi: 10.1007/s00381-017-3605-9. Concezio DR [corrected to Di Rocc C], Amir C [corrected to Samii A], Gianpiero T [corrected to Tamburrini G], Luca M [corrected to Massimi L], Mario G [corrected to Giordano M].
- Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, Ullrich NJ, Viskochil D, Korf BR; COUNCIL ON GENETICS; AMERICAN COLLEGE OF MEDICAL GENETICS AND GENOMICS. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019 May;143(5):e20190660. doi: 10.1542/peds.2019-0660.
- Blakeley JO, Plotkin SR. Therapeutic advances for the tumors associated with neurofibromatosis type 1, type 2, and schwannomatosis. Neuro Oncol. 2016 May;18(5):624-38. doi: 10.1093/neuonc/nov200. Epub 2016 Feb 6.
- Friedrich RE, Schmelzle R, Hartmann M, Funsterer C, Mautner VF. Resection of small plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type 1 children. World J Surg Oncol. 2005 Jan 31;3(1):6. doi: 10.1186/1477-7819-3-6.
- Prada CE, Rangwala FA, Martin LJ, Lovell AM, Saal HM, Schorry EK, Hopkin RJ. Pediatric plexiform neurofibromas: impact on morbidity and mortality in neurofibromatosis type 1. J Pediatr. 2012 Mar;160(3):461-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.08.051. Epub 2011 Oct 11.
- Martin S, Wolters P, Baldwin A, Gillespie A, Dombi E, Walker K, Widemann B. Social-emotional functioning of children and adolescents with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas: relationships with cognitive, disease, and environmental variables. J Pediatr Psychol. 2012 Aug;37(7):713-24. doi: 10.1093/jpepsy/jsr124. Epub 2012 Feb 21.
- Ferner RE, Huson SM, Thomas N, Moss C, Willshaw H, Evans DG, Upadhyaya M, Towers R, Gleeson M, Steiger C, Kirby A. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2007 Feb;44(2):81-8. doi: 10.1136/jmg.2006.045906. Epub 2006 Nov 14.
- Anderson MK, Johnson M, Thornburg L, Halford Z. A Review of Selumetinib in the Treatment of Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas. Ann Pharmacother. 2022 Jun;56(6):716-726. doi: 10.1177/10600280211046298. Epub 2021 Sep 18.
- Harder A. MEK inhibitors - novel targeted therapies of neurofibromatosis associated benign and malignant lesions. Biomark Res. 2021 Apr 16;9(1):26. doi: 10.1186/s40364-021-00281-0.
- Campagne O, Yeo KK, Fangusaro J, Stewart CF. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Selumetinib. Clin Pharmacokinet. 2021 Mar;60(3):283-303. doi: 10.1007/s40262-020-00967-y. Epub 2020 Dec 23.
- Gross AM, Wolters PL, Dombi E, Baldwin A, Whitcomb P, Fisher MJ, Weiss B, Kim A, Bornhorst M, Shah AC, Martin S, Roderick MC, Pichard DC, Carbonell A, Paul SM, Therrien J, Kapustina O, Heisey K, Clapp DW, Zhang C, Peer CJ, Figg WD, Smith M, Glod J, Blakeley JO, Steinberg SM, Venzon DJ, Doyle LA, Widemann BC. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442. doi: 10.1056/NEJMoa1912735. Epub 2020 Mar 18. Erratum In: N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1290. doi: 10.1056/NEJMx200013.
- Dombi E, Baldwin A, Marcus LJ, Fisher MJ, Weiss B, Kim A, Whitcomb P, Martin S, Aschbacher-Smith LE, Rizvi TA, Wu J, Ershler R, Wolters P, Therrien J, Glod J, Belasco JB, Schorry E, Brofferio A, Starosta AJ, Gillespie A, Doyle AL, Ratner N, Widemann BC. Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2550-2560. doi: 10.1056/NEJMoa1605943.
- Gross AM, Singh G, Akshintala S, Baldwin A, Dombi E, Ukwuani S, Goodwin A, Liewehr DJ, Steinberg SM, Widemann BC. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651. doi: 10.1093/neuonc/noy067.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby Układu Nerwowego
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Choroby nerwowo-mięśniowe
- Choroby neurodegeneracyjne
- Nowotwory, tkanka nerwowa
- Choroby obwodowego układu nerwowego
- Nowotwory Układu Nerwowego
- Choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego
- Zespoły nowotworowe, dziedziczne
- Nowotwory osłonek nerwowych
- Zespoły nerwowo-skórne
- Nowotwory obwodowego układu nerwowego
- Nerwiakowłókniakowatość
- Nerwiakowłókniakowatość 1
- Nerwiakowłókniak
Inne numery identyfikacyjne badania
- SYSKY-2024-285-02
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .