Przezczaszkowa nieinwazyjna stymulacja elektryczna nerwu błędnego u hospitalizowanych pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią COVID-19

Czy nieinwazyjna przezczaszkowa stymulacja nerwu błędnego za pomocą prądu stałego (tDC-aVNS) może hamować zapalenie komórkowe i ogólnoustrojowe w przebiegu COVID-19, zmniejszając ryzyko dłuższej hospitalizacji, przewlekłej chorobowości i śmiertelności?

Protokół badań klinicznych mający na celu określenie, czy nieinwazyjna przezczaszkowa stymulacja nerwu błędnego za pomocą prądu stałego (tDC-aVNS) zmniejsza prozapalne cytokiny i chemokiny u pacjentów z Covid-19: badanie weryfikujące koncepcję z udziałem dorosłych z objawami umiarkowanymi do ciężkich, o godz. największe zagrożenie związane z burzą cytokinową SARS-Cov2.

Cele:

Aby zaobserwować, ilu pacjentów z umiarkowanie ciężkimi postaciami Covid-19 będzie musiało zostać przyjętych na oddział intensywnej terapii z powodu nadmiernego zapalenia (burzy cytokinowej) po zastosowaniu aparatu do odzyskiwania elektrobiologicznego o subtelnym pulsie (SPERA) jako uzupełnienia standardowej opieki (SOC), porównując tDC-aVNS z grupy na receptę i grupy kontrolnej, która otrzymuje tylko SOC.

Obserwacje SOC dla wszystkich pacjentów będą obejmować: badanie CT przed przyjęciem lub w pierwszych dniach po przyjęciu. Próbki krwi pobrane do hemoleukogramu z FBC, parametrami krzepnięcia, D-dimerami, fibrynogenem, CRP, prokalcytoniną, LDH, ferrytyną, ALT, AST, mocznik, kreatynina, glukoza, sód, potas, GGT, bilirubina. Stan kliniczny (objawy i oznaki kliniczne) będzie sprawdzany codziennie, a parametry życiowe: ciśnienie, tętno, temperatura, nasycenie tlenem będą również regularnie mierzone. Rutynowo będzie wykonywane badanie EKG i konsultacja kardiologa w sprawie leczenia przeciwzakrzepowego. W razie potrzeby na żądanie zostaną przeprowadzone dodatkowe badania (np. cytokiny zapalne itp.). Dalsze obiektywne pomiary będą obejmować: czas do wyzdrowienia klinicznego, stan kliniczny, długość pobytu w szpitalu, liczbę dni z dodatkowym tlenem i/lub nieinwazyjną wentylacją, śmiertelność.

Wstęp:

Głównym wyzwaniem na oddziałach szpitalnych leczących pacjentów chorych na SARS-Cov-2 jest zidentyfikowanie bezpiecznych i skutecznych terapii zapobiegających lub łagodzących stany zapalne komórkowe i ogólnoustrojowe wywołane przez tego nowego wirusa, bez uszczerbku dla ochronnych wrodzonych odpowiedzi autoimmunologicznych. Osoby z ciężką infekcją są obarczone wysokim ryzykiem ostrych powikłań, nieuleczalnych nowych chorób współistniejących i długiej hospitalizacji. Lekarze walczą o wyleczenie zapalenia płuc przed wystąpieniem zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). U pacjentów może szybko rozwinąć się wyniszczająca reakcja hiperzapalna i uszkodzenie tkanek zwane burzą cytokinową (CS), z krzepnięciem, niewydolnością wielonarządową i największym niebezpieczeństwem śmiertelności. Unikanie tego wniosku i przywrócenie homeostazy jest mieczem obosiecznym, jeśli farmakologia hamująca stan zapalny zagraża również wrodzonemu układowi odpornościowemu. Dlatego badacze przeprowadzą otwarte, interwencyjne badanie kliniczne weryfikujące koncepcję, aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność nieinwazyjnej, podprogowej stymulacji nerwu błędnego (aVNS) szlaków przeciwzapalnych u dorosłych ludzi u hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanie ciężką postacią Covid-19.

SPERA zapewnia cyfrową stymulację impulsami podprogowymi przezczaszkowo (tDCS) do gałęzi usznych centralnego układu nerwowego (OUN), jak twierdzi się, poprzez modulację włókien doprowadzających i odprowadzających nerwu błędnego (VN). Badania na myszach i ludziach wykazały skuteczność i bezpieczeństwo stymulacji nerwu błędnego (VNS) w leczeniu schorzeń zapalnych, w tym posocznicy. Dotychczas stosowano elektrody wszczepiane chirurgicznie w celu pokonania impedancji skóry i kości w celu dostarczenia terapeutycznych częstotliwości impulsów do VN. SPERA wykorzystuje jednak nieinwazyjny dostęp przez ucho do nerwu błędnego doprowadzającego i odprowadzającego pętlę sprzężenia zwrotnego, która moderuje i pośredniczy w homeostazie i zapaleniu mózgu w całym organizmie.

Metody i materiały:

Aby zidentyfikować pacjentów ze porównywalnie umiarkowaną do ciężkiej ekspresją COVID-19, przyjmiemy kryteria określone w Tabeli 4 modelu predykcyjnego Carricchio (Caricchio R i in. Wstępne kryteria predykcyjne burzy cytokinowej COVID-19. Anna. Rheum Dis 2020; 0: 1-8.) Pacjenci spełniający te kryteria przebywają w szpitalu trzy razy dłużej i ponoszą sześciokrotnie większą utratę życia. Nasza wczesna zdolność przewidywania, u których pacjentów najprawdopodobniej rozwinie się CS, może pomóc w opracowaniu strategii hamowania cytokin zapalnych (w tym nieinwazyjnego aVNS), skróceniu hospitalizacji, zmniejszeniu śmiertelności i poprawie wyników klinicznych.

Badacze priorytetowo potraktują osoby, u których istnieje największe prawdopodobieństwo wystąpienia burzy cytokinowej w przebiegu choroby COVID (COVID-CS) i które wymagają wczesnej interwencji terapeutycznej w celu rozwiązania ostrej dysfunkcji układu odpornościowego. Uważa się, że CS związany z SARS-Cov2 jest unikalną formą odpowiedzi hiperzapalnej. Kryteria klasyfikujące inne formy CS, zespół aktywacji makrofagów (MAS), limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH) i wynik HScore nie pozwalają w wystarczającym stopniu identyfikować i przewidywać COVID-CS. Dlatego też selekcja pacjentów do naszego badania klinicznego SPERA zostanie dokonana przy użyciu modelu predykcyjnego Caricchio, identyfikującego osoby z wysokim ryzykiem progresji do CS. Pacjenci spełniający kryteria segregacji wykazują objawy składające się z trzech grup analizy laboratoryjnej:

• Zapalenie;
• Śmierć komórek i uszkodzenie tkanek;
• Przednerkowa nierównowaga elektrolitów. Klastry te dokładnie przewidują nasilenie infekcji wirusowej, która najprawdopodobniej rozwinie się w CS w przypadku COVID-19, zwiększając w ten sposób pilność wczesnej interwencji w celu zahamowania uszkodzeń prozapalnych i przywrócenia dysfunkcji autoimmunologicznej.

Badacze wezmą pod uwagę pacjentów z dodatnim wynikiem testu RT-PCR na obecność Covid-19, wykazujących umiarkowanie nasilone objawy, wyrażające się rozległym zmęczeniem, splątaniem, objawami brzusznymi i oddechowymi (wg skupień 4-6 kryteriów ciężkości Caricchio, które wykazują czułość 0,85 i swoistość 0,8) oraz dowody na zapalenie płuc wywołane przez Covid-19 w tomografii komputerowej klatki piersiowej wśród osób hospitalizowanych w Klinice Chorób Zakaźnych i Pulmonologii „Victor Babes” Szpital w Timisoarze.

Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na włączenie do badania poprzez podpisanie Formularza Świadomej Zgody otrzymają receptę na lek przeciwzapalny tDC-aVNS poprzez stosowanie urządzenia SPERA 4+4 godziny dziennie, od 1 do 7 dni, jako uzupełnienie standardowej opieki. Grupę kontrolną stanowić będą hospitalizowani pacjenci z Covid-19 dobrani pod względem wieku, płci i ciężkości choroby. W grupie badanej będziemy różnicować, w jakim czasie od wystąpienia objawów (pierwszy, drugi tydzień infekcji) zastosowano receptę przeciwzapalną SPERA aVNS.

Łącznie 30 dorosłych mężczyzn i kobiet z umiarkowanie ciężkimi objawami Covid-19 zostanie zapisanych w celu otrzymania przeciwzapalnej cyfrowej recepty SPERA za pomocą przezczaszkowego prądu stałego – stymulacji nerwu błędnego usznego, oprócz standardowej opieki. Wszyscy pacjenci zostaną poddani wstępnej ocenie klinicznej, obejmującej pomiar parametrów życiowych i pobranie krwi w godzinach od 07:30 do 9:30, a następnie stymulację w godzinach 10:00–13:45 z użyciem recepty tDC-aVNS. Grupa kontrolna SOC nie będzie otrzymywać cyfrowej stymulacji SPERA, natomiast pacjenci w grupie przepisanej na tDC-aVNS otrzymają drugą sesję stymulacji w godzinach 14:15–18:00. Dodatkowe próbki krwi zostaną ponownie pobrane 24 godziny po pierwszej sesji stymulacji. Próbki zostaną zbadane pod kątem markerów stanu zapalnego i cytokin prozapalnych (biomarker IL-6) za pomocą testu ELISA. Zostaną obliczone statystyczne analizy porównawcze w obrębie grup i pomiędzy grupami.

Interwencja:

Wszyscy pacjenci otrzymają ten sam standard opieki klinicznej. Grupa aktywnie leczona otrzyma dodatkowo SPERA aVNS, cyfrową grupę przeciwzapalną na receptę. Urządzenie SPERA będzie wytwarzać podprogowy impuls elektryczny o niskim natężeniu i niskim napięciu w postaci fali prostokątnej ze składową zerową (przy zaprogramowanych częstotliwościach – Hz, zmiennych długościach fal – milisekundach i ciągach/przerwach impulsów). Po zamontowaniu urządzenia na uchu Cymba Conchae (CC) urządzenie wygeneruje subtelne impulsy o maksymalnym napięciu wyjściowym 10 V i podprogowym prądzie o natężeniu 10–12 mikroAmp, dostarczając zaprogramowaną cyfrową receptę hamującą zapalenie (10 ochotników) lub pozorowaną stymulację (10 ochotników), grupa kontrolna SOC nie będzie otrzymywać stymulacji aVNS (10 ochotników). Zastosowane przez zespół badawczy anodowo-katodowe, zjonizowane elektrody węglowe lub metalowe zaciski na uszy pozwolą na stymulację cyfrowego nerwu błędnego. W grupie osób leczonych na receptę tDC-aVNS zespół badawczy umieści elektrody urządzenia na uszach w wyznaczonym przez CC punkcie stymulacji. W grupie leczonej na receptę tDC-aVNS hamującym stan zapalny podczas sesji stymulacji nie wystąpi zauważalne mrowienie ani uczucie pulsu elektrycznego. Urządzenia (SPERA) będą zakładane na prawe i lewe ucho grupy tDC-aVNS na receptę w montażu CC podczas 4+4-godzinnych sesji stymulacji aVNS.

Projekt badawczy:

Hospitalizowani ochotnicy z umiarkowanie ciężkim zakażeniem wirusem Covid-19 będą rekrutowani w wyznaczonej placówce badawczej na dwie sesje w ciągu dwóch kolejnych dni. Standardowa procedura operacyjna (SOP) dla badań klinicznych SPERA COVID-19, za świadomą zgodą, będzie rygorystycznie stosowana przez przeszkolonych pracowników SPERA (STW). Pacjenci z każdej grupy zostaną poddani wstępnemu pobraniu krwi w DNIU 1 pomiędzy godziną 07:30 a 9:30, po którym nastąpi stymulacja cyfrowym lekiem przeciwzapalnym tDC-aVNS (grupa aktywnie leczona); lub bez SPERA, tylko SOC (grupa kontrolna). Stymulacja dla grupy tDC-aVNS Prescription będzie trwała cztery godziny rano i cztery godziny po południu DZIEŃ 1 w godzinach 10.00-13.45 i 14.15-18.00. Uczestnicy zostaną ponownie zbadani w wyznaczonej placówce badawczej następnego ranka. DNIA 2. personel badawczy sprawdzi wszelkie zmiany w historii choroby pacjenta lub zdarzeniach niepożądanych, wyniki elektrokardiograficzne i parametry życiowe, a także przeprowadzi badanie fizykalne. Drugie pobranie krwi zostanie pobrane DNIA 2, 24 godziny po pierwszej sesji stymulacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania będzie czas powrotu do zdrowia zdefiniowany jako czas do wypisu ze szpitala z zapotrzebowaniem na tlen w domu lub bez niego. Drugorzędne wyniki obejmują liczbę pacjentów wymagających przyjęcia na OIOM, długość pobytu w szpitalu, liczbę dni z dodatkowym tlenem i/lub nieinwazyjną wentylacją, współczynnik śmiertelności oraz wykrycie procentowej zmiany markerów stanu zapalnego i cytokin prozapalnych (IL- 6).

Hipotetyczne wyniki:

W kohorcie pacjentów z Covid-CS widoczne będą oznaki ogólnoustrojowego stanu zapalnego, wskazujące na znacząco wyższy poziom ferrytyny, białka C-reaktywnego (CRP), LDH i fibrynogenu. CRP, białko będące reagentem ostrej fazy pochodzenia wątrobowego, wzrasta w wyniku wydzielania interleukiny-6 (IL-6) przez makrofagi i limfocyty T. Szkodliwy stan zapalny zostanie potwierdzony przez podwyższenie poziomu IL-6 u większości pacjentów z Covid-19, ale znacznie wyższe (Caricchio i wsp. średnia: 35 vs 96 pg/ml) w przypadku Covid-CS. W tym badaniu klinicznym zostanie zaobserwowane, czy po zastosowaniu cyfrowej recepty SPERA nastąpi znaczny procentowy spadek poziomu stanu zapalnego; śmierć komórek i uszkodzenie tkanek; przednerkowa nierównowaga elektrolitów; z cytokiną prozapalną IL-6 jako biomarkerem. To badanie kliniczne tDC-aVNS zostanie przeprowadzone z udziałem hospitalizowanych ochotników z umiarkowaną lub ciężką infekcją COVID-19. W badaniach nad sepsą i VNS na ssakach stwierdzono zahamowanie poziomów cytokin prozapalnych, w tym IL-1b, IL-6, poziomu czynnika martwicy nowotworu alfa (TNFa) oraz chemokiny, interleukiny IL-8, białka zapalnego makrofagów [MIP]- 1a i białko chemoatraktantu monocytów [MCP]-1. W grupie zawierającej wyłącznie SOC, jeśli jest to zgodne z wcześniejszymi badaniami, może wystąpić znaczny procentowy wzrost biomarkerów prozapalnych po 24 godzinach (p<0,05). Jak wynika z poprzednich badań, po 24 godzinach w grupie otrzymującej tCD-aVNS Prescription można zaobserwować większy procentowy spadek stężenia biomarkerów prozapalnych (p<0,05). w porównaniu do grupy SOC. Na podstawie wcześniej opublikowanych badań VNS w grupie otrzymującej tCD-aVNS na receptę można stwierdzić większy procentowy spadek markerów stanu zapalnego i cytokin prozapalnych po 24 godzinach (p<0,05) w porównaniu z grupą SOC.

Wnioski:

Jeśli nieinwazyjny VNS SPERA reguluje w dół (hamuje) uwalnianie cytokin zapalnych (IL-6, IL-1b, TNFa itp., analizując IL-6 jako główny biomarker), zgodnie z hipotezą, może być tak, że nieinwazyjny tDCS VN mogłoby bezpiecznie rozwiązać i zapobiec ryzyku CS w przypadku COVID-19. Przypuszcza się, że VNS przywraca zaburzoną komunikację doprowadzająco-eferentną, co może być przyczyną nieuregulowanych urazów hiperzapalnych. tDC-aVNS byłby niedrogim, nowatorskim i potencjalnie wszechobecnym sposobem leczenia cytotoksycznego zapalenia komórkowego i ogólnoustrojowego. Może to stanowić uzupełnienie lub alternatywę dla farmakologii neutralizującej cytokiny i przeciwzapalnej, bez niepożądanych skutków ubocznych ze strony układu autoimmunologicznego. Dalsze badania kliniczne mogłyby rozszerzyć to narzędzie na etapy profilaktyki, OIOM-u i przewlekłej rekonwalescencji SARS-Cov2. Jeśli okaże się, że jest to bezpieczne i skuteczne, korzyści kliniczne będą obejmować zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności; mniej czasu w szpitalu; szybsze i pełniejsze usuwanie wirusów. Co więcej, możliwe jest, że trwające badania nad receptą SPERA VNS, zastosowane w leczeniu chorób współistniejących z COVID-19, pozwolą zidentyfikować korzystne szlaki elektrochemiczne związane ze stresem, bólem i pamięcią, na przykład poprzez aktywację określonych neuroprzekaźników i neuropeptydów (dopamina , endorfina, serotonina). Ta cyfrowa nauka o zdrowiu jest młoda, ale może okazać się bardzo korzystna w przypadku braku uniwersalnych szczepionek i metod leczenia skali oraz nowości zapalnych SARS-Cov2, jego wariantów i mutacji.