Estimulación eléctrica transcraneal no invasiva del nervio vago en pacientes hospitalizados con COVID-19 de moderado a grave

¿Puede la estimulación transcraneal no invasiva del nervio vago auricular de corriente directa (tDC-aVNS) inhibir la inflamación celular y sistémica en COVID-19, reduciendo el riesgo de hospitalizaciones más prolongadas, morbilidad y mortalidad crónicas?

Un protocolo de investigación clínica para determinar si la estimulación del nervio vago auricular de corriente directa transcraneal no invasiva (tDC-aVNS) disminuye las citocinas y quimiocinas proinflamatorias en COVID-19: un ensayo de prueba de concepto de adultos con sintomatología de moderada a grave, en mayor peligro de la tormenta de citocinas del SARS-Cov2.

Objetivos:

Observar cuántos pacientes con formas moderadas-graves de Covid-19 deberán ser ingresados ​​en la UCI con hiperinflamación (Tormenta de citocinas) después de la aplicación del Aparato de recuperación electrobiológica de pulso sutil (SPERA), además del estándar de atención. (SOC), comparando tDC-aVNS del grupo con receta y un grupo de control que recibe solo SOC.

Las observaciones del SOC para todos los pacientes incluirán: una tomografía computarizada antes del ingreso o en los primeros días después del ingreso. Muestras de sangre recolectadas para hemoleucograma con FBC, parámetros de coagulación, dímeros D, fibrinógeno, PCR, procalcitonina, LDH, ferritina, ALT, AST, urea, creatinina, glucosa, sodio, potasio, GGT, bilirrubina. El estado clínico (síntomas y signos clínicos) se comprobará diariamente y también se medirán periódicamente los signos vitales: PA, frecuencia del pulso, temperatura y saturación de oxígeno. Se realizará un ECG de forma rutinaria y se buscará asesoramiento de un cardiólogo sobre el tratamiento anticoagulante. Se realizarán investigaciones adicionales a pedido según sea necesario (como citoquinas inflamatorias, etc.). Otras medidas objetivas incluirán: tiempo hasta la recuperación clínica, estado clínico, duración de la estancia hospitalaria, número de días con oxígeno suplementario y/o ventilación no invasiva, tasa de mortalidad.

Introducción:

El principal desafío en las salas hospitalarias que tratan a pacientes con SARS-Cov-2 es identificar terapias seguras y efectivas para prevenir o resolver la inflamación celular y sistémica causada por este nuevo virus sin comprometer las respuestas autoinmunes protectoras innatas. Aquellos con infección grave corren un alto riesgo de sufrir complicaciones agudas, nuevas comorbilidades intratables y hospitalizaciones prolongadas. Los médicos luchan por resolver la inflamación pulmonar antes de que aparezca el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Los pacientes pueden progresar rápidamente hacia la devastadora respuesta hiperinflamatoria y daño tisular conocida como tormenta de citocinas (CS), con coagulación, insuficiencia multiorgánica y mayor peligro de mortalidad. Evitar esta conclusión y restaurar la homeostasis presenta un arma de doble filo si la farmacología para inhibir la inflamación también compromete el sistema inmunológico innato. Por lo tanto, los investigadores llevarán a cabo un ensayo clínico de prueba de concepto, intervencionista y de etiqueta abierta para evaluar la seguridad y eficacia de la estimulación del nervio vago auricular (aVNS), de amperaje subliminal no invasivo, de las vías antiinflamatorias humanas adultas en pacientes hospitalizados. con Covid-19 moderado-grave.

Se afirma que SPERA administra transcranealmente estimulación de pulso subliminal digital (tDCS) a las ramas auriculares del sistema nervioso central (SNC) mediante la modulación de las fibras aferentes y eferentes del nervio vago (VN). Los estudios en ratones y humanos han demostrado la eficacia y seguridad de la estimulación del nervio vago (ENV) en la resolución de agresiones inflamatorias, incluida la sepsis. Hasta ahora se han empleado electrodos implantados quirúrgicamente para superar la impedancia de la piel y los huesos para suministrar frecuencias de pulso terapéuticas a la NV. SPERA, sin embargo, emplea un acceso auricular no invasivo al circuito de retroalimentación aferente-eferente vagal, que modera y media la homeostasis y la inflamación del cerebro en todo el cuerpo.

Métodos y materiales:

Para identificar pacientes con expresión comparativamente moderada-grave de COVID-19, adoptaremos los criterios establecidos en la Tabla 4 del modelo predictivo de Carricchio (Caricchio R, et al. Criterios predictivos preliminares para la tormenta de citocinas COVID-19. Ana. Reum Dis 2020; 0: 1-8.) Los pacientes que cumplen estos criterios permanecen tres veces más tiempo en el hospital y sufren seis veces más pérdidas de vidas. Nuestra capacidad temprana para predecir qué pacientes probablemente desarrollarán SC podría ayudar a apuntar a estrategias de inhibición de citocinas inflamatorias (incluida la aVNS no invasiva), acortar la hospitalización, reducir la mortalidad y mejorar los resultados clínicos.

Los investigadores darán prioridad a aquellos con mayor probabilidad de desarrollar tormenta de citocinas COVID (COVID-CS) y que requieran una intervención terapéutica temprana para resolver la disfunción aguda del sistema inmunológico. El CS asociado al SARS-Cov2 se considera una forma única de respuesta hiperinflamatoria. Los criterios que clasifican otras formas de SC, el síndrome de activación de macrófagos (MAS), la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) y el HScore, no identifican ni predicen suficientemente el COVID-CS. Por lo tanto, la selección de pacientes para nuestro ensayo clínico de SPERA se realizará utilizando el modelo predictivo de Caricchio, que identifica a aquellos con alto riesgo de progresar a CS. Los pacientes que cumplen este criterio de clasificación presentan síntomas que comprenden tres grupos de análisis de laboratorio:

• Inflamación;
• Muerte celular y daño tisular;
• Desequilibrio electrolítico prerrenal. Estos grupos predicen con precisión la gravedad de la infección viral con mayor probabilidad de convertirse en CS en COVID-19, lo que aumenta la urgencia de una intervención temprana para inhibir el daño proinflamatorio y restaurar la disfunción autoinmune.

Los investigadores considerarán pacientes con una prueba de RT-PCR positiva para COVID-19, que tengan síntomas moderadamente graves, expresados ​​​​por fatiga extensa, confusión, síntomas abdominales y respiratorios (según los criterios de gravedad de Caricchio, grupos 4-6, que demuestran una sensibilidad de 0,85 y una especificidad de 0,8) y evidencia de neumonía por COVID-19 en la tomografía computarizada de tórax entre los hospitalizados en el Hospital Clínico de Enfermedades Infecciosas y Neumología "Victor Babes", Timisoara.

Los pacientes que acepten inscribirse en el estudio firmando el Formulario de consentimiento informado recibirán una prescripción antiinflamatoria tDC-aVNS aplicando el dispositivo SPERA 4+4 horas cada día, entre 1 y 7 días, además de la atención estándar. El grupo de control estará formado por pacientes hospitalizados con COVID-19, emparejados por edad, sexo y gravedad de la enfermedad. En el grupo de estudio diferenciaremos en qué momento se aplicó la prescripción antiinflamatoria SPERA aVNS tras la aparición de los síntomas (primera, segunda semana de infección).

Se inscribirán un total de 30 adultos, hombres y mujeres, con sintomatología moderada-grave de Covid-19 para recibir la prescripción digital antiinflamatoria SPERA mediante corriente directa transcraneal: estimulación del nervio vago auricular, además de la atención estándar. Todos los sujetos se someterán a una evaluación clínica inicial que incluirá medición de signos vitales y una extracción de sangre entre las 07:30 y las 9:30 a. m., seguida de estimulación de 10 a. m. a 13:45 p. m., con prescripción tDC-aVNS. El grupo SOC Control no recibirá estimulación digital SPERA, mientras que los pacientes del grupo con prescripción de tDC-aVNS recibirán una segunda sesión de estimulación entre las 14:15 p. m. y las 18:00 p. m. Se volverán a extraer muestras de sangre adicionales 24 horas después de la primera sesión de estimulación. Las muestras se medirán en busca de marcadores inflamatorios y citocinas proinflamatorias (biomarcador IL-6) mediante ELISA. Se calcularán análisis estadísticos comparativos dentro y entre grupos.

Intervención:

Todos los pacientes recibirán el mismo estándar de atención clínica. El grupo de tratamiento activo recibirá además SPERA aVNS, un grupo de prescripción antiinflamatoria digital. El dispositivo SPERA producirá un pulso de onda cuadrada eléctrica subliminal de bajo amperaje y bajo voltaje con componente de carga cero (a frecuencias preprogramadas-Hz, longitudes de onda variables-milisegundos y trenes/pausas de pulso). Tras la aplicación del dispositivo con montaje auricular Cymba Conchae (CC), generará pulsos sutiles a una salida máxima de 10 V y una corriente subliminal de 10-12 microAmp, entregando una prescripción digital preprogramada que inhibe la inflamación (10 voluntarios) o estimulación simulada. (10 voluntarios), el grupo SOC de control no recibirá estimulación aVNS (10 voluntarios). Los electrodos de clip auricular metálico o de carbono ionizado ánodo/cátodo aplicados por el equipo de investigación permitirán la estimulación del nervio vago digital auricular. En el grupo de prescripción de tDC-aVNS, el equipo de investigación colocará los electrodos del dispositivo en los oídos en el punto de estimulación designado por CC. En el grupo de prescripción de tDC-aVNS que inhibe la inflamación no habrá hormigueo perceptible ni sensación de pulso eléctrico durante las sesiones de estimulación. (SPERA) se aplicarán a los oídos derecho e izquierdo del grupo de prescripción tDC-aVNS en el montaje CC durante las sesiones de estimulación aVNS de 4 + 4 horas.

Diseño de investigación:

Los voluntarios hospitalizados con COVID-19 moderado-grave serán reclutados en el centro de investigación designado para dos sesiones durante dos días consecutivos. Los trabajadores capacitados (STW) de SPERA aplicarán rigurosamente el procedimiento operativo estándar (POE) para los ensayos clínicos de SPERA COVID-19, con consentimiento informado. Los pacientes de cada grupo se someterán a una extracción de sangre inicial el DÍA 1 entre las 07:30 y las 9:30 a. m., seguida de estimulación con receta digital antiinflamatoria tDC-aVNS (grupo de tratamiento activo); o ningún SPERA, solo SOC (grupo de control). La estimulación para el grupo de prescripción tDC-aVNS tendrá una duración de cuatro horas por la mañana y cuatro horas por la tarde el DÍA 1 de 10.00 a 13.45 y de 14.15 a 18.00. Los sujetos serán examinados nuevamente en el centro de investigación designado a la mañana siguiente. El DÍA 2, el personal de investigación determinará cualquier cambio en el historial médico del sujeto o eventos adversos, hallazgos electrocardiográficos y signos vitales y realizará un examen físico. Se realizará una segunda extracción de sangre el DÍA 2, 24 horas después de la primera sesión de estimulación. El criterio de valoración principal de este estudio será el tiempo de recuperación definido como el tiempo hasta el alta hospitalaria con o sin requerimiento de oxígeno domiciliario. Los resultados secundarios incluyen el número de pacientes que requieren ingreso en la UCI, la duración de la estancia hospitalaria, el número de días con oxígeno suplementario y/o ventilación no invasiva, la tasa de mortalidad y la detección del cambio porcentual en los marcadores inflamatorios y las citoquinas proinflamatorias (IL- 6).

Resultados hipotéticos:

Los signos de inflamación sistémica serán prominentes en la cohorte COVID-CS, lo que indica niveles significativamente más altos de ferritina, proteína C reactiva (PCR), LDH y fibrinógeno. La PCR, una proteína reactiva de fase aguda de origen hepático, aumenta después de la secreción de interleucina-6 (IL-6) por macrófagos y células T. La inflamación dañina será confirmada por la elevación de IL-6 en la mayoría de los pacientes con COVID-19, pero significativamente mayor (Caricchio et al. media: 35 frente a 96 pg/mL) en COVID-CS. Este estudio clínico observará si se produce una disminución porcentual significativa después de la prescripción digital de SPERA en los niveles de inflamación; muerte celular y daño tisular; desequilibrio de electrolitos prerenales; con la citocina proinflamatoria IL-6 como biomarcador. Este ensayo clínico de tDC-aVNS se llevará a cabo en voluntarios hospitalizados con infección por COVID-19 de moderada a grave. En estudios de sepsis y VNS en mamíferos, se inhibieron los niveles de citoquinas proinflamatorias, incluidos IL-1b, IL-6, niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y quimiocinas, interleucina IL-8, proteína inflamatoria de macrófagos [MIP]. 1a, y proteína quimioatrayente de monocitos [MCP]-1. En el grupo solo SOC, si es consistente con estudios previos, podría haber un aumento porcentual significativo en los biomarcadores proinflamatorios a las 24 horas (p<0,05). A las 24 horas, en el grupo de prescripción de tCD-aVNS, según estudios previos, se pudo observar una mayor disminución porcentual en la concentración de biomarcadores proinflamatorios (p<0,05) en comparación con el grupo SOC. El grupo de prescripción de tCD-aVNS, según investigaciones anteriores de VNS publicadas, podría tener una mayor disminución porcentual en los marcadores inflamatorios y citoquinas proinflamatorias a las 24 horas (p<0,05) en comparación con el grupo SOC.

Conclusiones:

Si la VNS no invasiva de SPERA regula negativamente (inhibe) la liberación de citocinas inflamatorias (IL-6, IL-1b, TNFa, etc., analizando la IL-6 como biomarcador primario) como se plantea la hipótesis, puede ser que la tDCS auricular no invasiva de la VN podría resolver y prevenir de forma segura el riesgo de CS en COVID-19. Se supone que la VNS restablece la comunicación aferente-eferente disfuncional, lo que puede ser la causa de agresiones hiperinflamatorias no reguladas. tDC-aVNS sería un tratamiento económico, novedoso y potencialmente ubicuo para la inflamación sistémica y celular citotóxica. Esto podría ser un complemento o una alternativa a la farmacología antiinflamatoria y neutralizante de citocinas, sin efectos secundarios no deseados sobre el sistema autoinmune. Otros ensayos clínicos podrían ampliar esta herramienta en las etapas de profilaxis, UCI y recuperación crónica del SARS-Cov2. Si se demuestra que es seguro y eficaz, los beneficios clínicos serían una reducción de la morbilidad y la mortalidad; menos tiempo en el hospital; eliminación viral más rápida y completa. Además, es posible que la investigación en curso sobre prescripción de SPERA VNS, aplicada a las comorbilidades de COVID-19, identifique vías electroquímicas beneficiosas relacionadas con el estrés, el dolor y la memoria, por ejemplo mediante la activación de neurotransmisores y neuropéptidos específicos (dopamina). , endorfina, serotonina). Esta ciencia de la salud digital es joven, pero puede resultar muy beneficiosa en ausencia de vacunas y tratamientos universales para la escala y las novedades inflamatorias del SARS-Cov2, sus variantes y mutaciones.