Transkraniel ikke-invasiv elektrisk stimulering af vagusnerven hos indlagte moderat til svær COVID-19-patienter

Kan ikke-invasiv transkraniel Direct Current Auricular Vagus Nerve Stimulation (tDC-aVNS) hæmme cellulær og systemisk inflammation i COVID-19, hvilket reducerer risikoen for længere hospitalsindlæggelse, kronisk morbiditet og dødelighed?

En klinisk forskningsprotokol til at bestemme, om ikke-invasiv trans-kraniel jævnstrøms aurikulær vagusnervestimulering (tDC-aVNS) reducerer pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner i COVID-19: et begrebsforsøg af voksne med moderat til svær symptomologi, kl. største fare for SARS-Cov2 Cytokin Storm.

Mål:

For at observere, hvor mange patienter med moderat-svære former for Covid-19, der skal indlægges på intensivafdelingen med hyperinflammation (Cytokin Storm) efter påføring af Subtle Pulse Electro-biological Recovery Apparatus (SPERA) ud over Standard of Care (SOC), der sammenligner tDC-aVNS fra receptgruppen og en kontrolgruppe, der kun modtager SOC.

SOC-observationer for alle patienter vil omfatte: en CT-scanning før indlæggelse eller i de første dage efter indlæggelse. Blodprøver indsamlet til hæmoleukogram med FBC, koagulationsparametre, D-dimerer, fibrinogen, CRP, procalcitonin, LDH, ferritin, ALT, AST, urinstof, kreatinin, glucose, natrium, kalium, GGT, bilirubin. Den kliniske status (symptomer og kliniske tegn) vil blive kontrolleret dagligt, og de vitale tegn: BP, puls, temperatur, iltmætning vil også blive målt regelmæssigt. Der vil rutinemæssigt blive foretaget et EKG, og der vil blive søgt hjertelæge om antikoagulationsbehandling. Yderligere undersøgelser vil blive udført efter anmodning efter behov (såsom inflammatoriske cytokiner osv.). Yderligere objektive foranstaltninger vil omfatte: tid til klinisk bedring, klinisk status, hospitalsopholdslængde, antal dage med supplerende ilt og/eller non-invasiv ventilation, dødelighed.

Indledning:

Den primære udfordring på hospitalsafdelinger, der behandler patienter med SARS-Cov-2, er at identificere sikre og effektive terapier til at forhindre eller afhjælpe cellulær og systemisk inflammation forårsaget af denne nye virus uden at kompromittere beskyttende medfødte autoimmune reaktioner. Personer med alvorlig infektion har høj risiko for akutte komplikationer, uoverskuelige nye følgesygdomme og langvarig indlæggelse. Læger kæmper for at afhjælpe lungebetændelse før forekomsten af ​​akut respiratorisk distress syndrom (ARDS). Patienter kan hurtigt udvikle sig til det ødelæggende hyperinflammatoriske respons og vævsskade kendt som Cytokine Storm (CS) med koagulation, multiorgansvigt og største fare for dødelighed. At undgå denne konklusion og genoprette homeostase er et tveægget sværd, hvis farmakologi til inhibering af inflammation også kompromitterer det medfødte immunsystem. Derfor vil efterforskerne udføre et åbent, interventionelt, proof of concept klinisk forsøg for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​ikke-invasiv, subliminal strømstyrke, aurikulær Vagus Nerve-stimulering (aVNS), af antiinflammatoriske veje hos voksne mennesker hos indlagte patienter. med moderat-svær Covid-19.

SPERA leverer digital subliminal pulsstimulering transkranielt (tDCS) til aurikulære grene af centralnervesystemet (CNS), hævdes det, ved at modulere afferente og efferente fibre i Vagus nerve (VN). Murine og humane undersøgelser har vist effektiviteten og sikkerheden af ​​vagusnervestimulering (VNS) til løsning af inflammatoriske fornærmelser, herunder sepsis. Kirurgisk implanterede elektroder er hidtil blevet anvendt til at overvinde impedans af hud og knogler for at levere terapeutiske pulsfrekvenser til VN. SPERA anvender imidlertid en ikke-invasiv aurikulær adgang til den vagale afferente - efferente feedback-loop, som modererer og medierer homeostase og inflammation fra hjernen i hele kroppen.

Metoder og materialer:

For at identificere patienter med sammenlignelig moderat-alvorlig ekspression af COVID-19 vil vi vedtage kriterierne i tabel 4 i Carricchios forudsigelsesmodel (Caricchio R, et al. Foreløbige prædiktive kriterier for COVID-19 cytokinstorm. Ann. Rheum Dis 2020; 0: 1-8.) De patienter, der opfylder disse kriterier, bliver tre gange længere på hospitalet og lider seks gange større tab af liv. Vores tidlige evne til at forudsige, hvilke patienter der højst sandsynligt vil udvikle CS kunne hjælpe med at målrette inflammatoriske cytokinhæmningsstrategier (herunder ikke-invasive aVNS), forkorte hospitalsindlæggelse, reducere dødelighed og forbedre kliniske resultater.

Efterforskerne vil prioritere dem, der er mest tilbøjelige til at udvikle COVID Cytokine Storm (COVID-CS) og kræver tidlig terapeutisk intervention for at løse akut dysfunktion i immunsystemet. SARS-Cov2 associeret CS anses for at være en unik form for et hyperinflammatorisk respons. Kriterier, der klassificerer andre former for CS, Macrophage Activation Syndrome (MAS), hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) og HScore, identificerer og forudsiger ikke i tilstrækkelig grad COVID-CS. Derfor vil patientvalg til vores kliniske forsøg med SPERA blive foretaget ved hjælp af Caricchio prædiktive model, der identificerer dem med høj risiko for at udvikle sig til CS. Patienter, der opfylder disse triagekriterier, præsenterer med symptomer, der omfatter tre klynger af laboratorieanalyse:

• Betændelse;
• Celledød og vævsskade;
• Prærenal elektrolyt ubalance. Disse klynger forudsiger nøjagtigt sværhedsgraden af ​​viral infektion med størst sandsynlighed for at udvikle sig til CS i COVID-19, og derved øger behovet for tidlig intervention for at hæmme pro-inflammatorisk skade og genoprette autoimmun dysfunktion.

Efterforskerne vil overveje patienter med en positiv RT-PCR-test for COVID-19, der har moderat-svære symptomer, udtrykt ved omfattende træthed, forvirring, abdominale og respiratoriske symptomer (i henhold til Caricchio-sværhedskriterierne cluster 4-6, som viser en følsomhed på 0,85 og en specificitet på 0,8) og tegn på COVID-19 lungebetændelse på bryst-CT scanning blandt de indlagte på "Victor Babes" Infectious Diseases and Pulmonology Clinical Hospital, Timisoara.

De patienter, der accepterer at tilmelde sig undersøgelsen ved at underskrive den informerede samtykkeformular, vil modtage en tDC-aVNS antiinflammatorisk recept ved at anvende SPERA-enheden 4+4 timer hver dag, mellem 1 og 7 dage, ud over standardbehandlingen. Kontrolgruppen vil bestå af indlagte patienter med COVID-19, matchet efter alder, køn og sygdommens sværhedsgrad. I undersøgelsesgruppen vil vi differentiere på hvilket tidspunkt SPERA aVNS anti-inflammatorisk ordination blev anvendt efter symptomdebut (første, anden uge efter infektion).

I alt 30 mandlige og kvindelige voksne med moderat-svær Covid-19-symptomologi vil blive tilmeldt SPERA anti-inflammatorisk digital recept ved transkraniel jævnstrøm - aurikulær vagusnervestimulering ud over standardbehandlingen. Alle forsøgspersoner vil gennemgå en indledende klinisk evaluering, herunder måling af vitale tegn og blodprøvetagning mellem 07:30 og 9:30, efterfulgt af stimulering kl. 10:00-13:45, med tDC-aVNS recept. SOC-kontrolgruppen vil ikke modtage digital SPERA-stimulering, mens patienter i tDC-aVNS-receptgruppen vil modtage en anden stimulationssession mellem kl. 14.15-18.00. Yderligere blodprøver vil blive udtaget igen 24 timer efter den første stimulationssession. Prøver vil blive målt for inflammatoriske markører og pro-inflammatoriske cytokiner (biomarkør IL-6) ved hjælp af ELISA. Statistiske komparative analyser inden for og mellem grupper vil blive beregnet.

Intervention:

Alle patienter vil modtage den samme kliniske standard for pleje. Den aktive behandlingsgruppe vil desuden modtage SPERA aVNS, en digital anti-inflammatorisk receptgruppe. SPERA-enheden vil producere en subliminal lav strømstyrke, lavspændings elektrisk firkantbølgeimpuls med nul-ladningskomponent (ved forudprogrammerede frekvenser-Hz, variable bølgelængder-millisekunder og pulstog/pauser). Ved aurikulær Cymba Conchae (CC) montering af enheden vil den generere subtile impulser ved en maksimal udgang på 10V og subliminal 10-12 mikroAmp strøm, hvilket leverer en forprogrammeret digital inflammationshæmmende recept (10 frivillige) eller falsk stimulering (10 frivillige), vil SOC-kontrolgruppen ikke modtage nogen aVNS-stimulering (10 frivillige). Anod/katode ioniseret kulstof eller metalliske øre-øreklip-elektroder anvendt af forskerholdet vil muliggøre levering af aurikulær digital vagusnerve-stimulering. I tDC-aVNS-receptgruppen vil undersøgelsesholdet placere enhedselektroderne på ørerne ved det CC-angivne stimuleringspunkt. I den inflammationshæmmende tDC-aVNS-receptgruppe vil der ikke være nogen mærkbar prikken eller fornemmelse af elektrisk puls under stimulationssessionerne. (SPERA)-enheder vil blive anvendt på højre og venstre øre af tDC-aVNS-receptgruppen i CC-montagen gennem de 4+4 timers aVNS-stimuleringssessioner.

Forskningsdesign:

Hospitalsindlagte frivillige med moderat-svær COVID-19 vil blive rekrutteret på den udpegede forskningsfacilitet i to sessioner i løbet af to på hinanden følgende dage. Standarddriftsproceduren (SOP) for SPERA COVID-19 kliniske forsøg, med informeret samtykke, vil blive strengt anvendt af SPERA Trained Workers (STW). Patienter fra hver gruppe vil gennemgå en indledende blodprøve DAG1 mellem 07:30 og 9:30, efterfulgt af stimulering med tDC-aVNS Anti-inflammation digital recept (aktiv behandlingsgruppe); eller ingen SPERA, kun SOC (kontrolgruppe). Stimulering for tDC-aVNS Receptgruppe vil vare i fire timer om morgenen og fire timer om eftermiddagen DAG1 fra 10.00-13.45 og 14.15-18.00. Emnerne vil blive undersøgt igen på den udpegede forskningsfacilitet den følgende morgen. På DAG 2 vil forskningspersonalet konstatere eventuelle ændringer i forsøgspersonens sygehistorie eller bivirkninger, elektrokardiografiske fund og vitale tegn og udføre en fysisk undersøgelse. En anden blodprøve tages på DAG 2, 24 timer efter den første stimulationssession. Det primære endepunkt for denne undersøgelse vil være tiden til restitution defineret som tiden til hospitalsudskrivning med eller uden iltbehov i hjemmet. Sekundære resultater omfatter antallet af patienter, der skal indlægges på intensivafdelingen, hospitalsindlæggelsens længde, antal dage med supplerende ilt og/eller non-invasiv ventilation, dødelighed og påvisning af procentvis ændring i inflammatoriske markører og pro-inflammatoriske cytokiner (IL- 6).

Hypoteserede resultater:

Tegn på systemisk inflammation vil være fremtrædende i COVID-CS-kohorten, hvilket indikerer signifikant højere niveauer af ferritin, C-reaktivt protein (CRP), LDH og fibrinogen. CRP, et akut-fase reaktantprotein af leveroprindelse, stiger efter interleukin-6 (IL-6) sekretion fra makrofager og T-celler. Skadelig inflammation vil blive bekræftet af forhøjelsen af ​​IL-6 hos de fleste COVID-19 patienter, men signifikant højere (Caricchio et al. betyder: 35 vs 96pg/mL) i COVID-CS. Denne kliniske undersøgelse vil observere, om der sker et signifikant procentvis fald efter SPERA digital recept i niveauer af inflammation; celledød og vævsskade; prærenal elektrolyt ubalance; med det pro-inflammatoriske cytokin IL-6 som biomarkør. Dette kliniske forsøg med tDC-aVNS vil blive udført i indlagte frivillige med moderat-svær COVID-19-infektion. I pattedyrsundersøgelser af sepsis og VNS blev niveauer af pro-inflammatoriske cytokiner hæmmet, herunder IL-1b, IL-6, tumor nekrose faktor alfa (TNFa) niveauer og kemokin, interleukin IL-8, makrofag inflammatorisk protein [MIP]- 1a, og monocyt kemo-tiltrækkende protein [MCP]-1. I SOC-gruppen kan der, hvis det stemmer overens med tidligere undersøgelser, være en signifikant procent stigning i pro-inflammatoriske biomarkører efter 24 timer (p<0,05). Efter 24 timer kan det i tCD-aVNS-receptgruppen ifølge tidligere undersøgelser observeres at have et større procentvis fald i pro-inflammatorisk biomarkørkoncentration (p<0,05) sammenlignet med SOC-gruppen. tCD-aVNS-receptgruppen, baseret på tidligere offentliggjort VNS-forskning, kan have et større procentvis fald i inflammatoriske markører og pro-inflammatoriske cytokiner efter 24 timer (p<0,05) sammenlignet med SOC-gruppen.

Konklusioner:

Hvis SPERA ikke-invasiv VNS nedregulerer (hæmmer) inflammatorisk cytokinfrigivelse (IL-6, IL-1b, TNFa osv., analyserer IL-6 som primær biomarkør) som antaget, kan det være, at ikke-invasiv aurikulær tDCS af VN sikkert kunne løse og forhindre CS-risiko i COVID-19. Det formodes, at VNS genopretter dysfunktionel afferent - efferent kommunikation, som kan være årsag til uregulerede hyperinflammatoriske fornærmelser. tDC-aVNS ville være en billig, ny og potentielt allestedsnærværende behandling for cytotoksisk cellulær og systemisk inflammation. Dette kan være et supplement til eller et alternativ til cytokin-neutraliserende og anti-inflammationsfarmakologi uden uvelkomne autoimmune systembivirkninger. Yderligere kliniske forsøg kunne udvide dette værktøj i profylakse, intensivafdeling og kroniske genopretningsstadier af SARS-Cov2. Hvis det viser sig at være sikkert og effektivt, vil de kliniske fordele være reduceret morbiditet og dødelighed; mindre tid på hospitalet; hurtigere og mere fuldstændig viral clearance. Desuden er det muligt, at den igangværende SPERA VNS-receptpligtige forskning, anvendt på co-morbiditeter med COVID-19, vil identificere gavnlige elektrokemiske veje relateret til stress, smerte og hukommelse, for eksempel gennem aktivering af specifikke neurotransmittere og neuropeptider (dopamin) endorfin, serotonin). Denne digitale sundhedsvidenskab er ung, men kan blive yderst gavnlig i mangel af universelle vacciner og behandlinger for omfanget og inflammatoriske nyheder af SARS-Cov2, dets varianter og mutationer.