Stimolazione elettrica transcranica non invasiva del nervo vago in pazienti ospedalizzati con COVID-19 da moderato a grave

La stimolazione transcranica non invasiva del nervo vago auricolare a corrente continua (tDC-aVNS) può inibire l’infiammazione cellulare e sistemica nel COVID-19, riducendo il rischio di ospedalizzazione più lunga, morbilità cronica e mortalità?

Un protocollo di ricerca clinica per determinare se la stimolazione non invasiva del nervo vago auricolare transcranico a corrente continua (tDC-aVNS) riduce le citochine e le chemochine proinfiammatorie in COVID-19: uno studio Proof of Concept su adulti con sintomatologia da moderata a grave, a il più grande pericolo della tempesta di citochine SARS-Cov2.

Obiettivi:

Osservare quanti pazienti con forme moderate-gravi di Covid-19 dovranno essere ricoverati in terapia intensiva con iperinfiammazione (tempesta di citochine) dopo l'applicazione dell'apparato di recupero elettrobiologico a impulsi sottili (SPERA) in aggiunta allo standard di cura (SOC), confrontando tDC-aVNS dal gruppo di prescrizione e un gruppo di controllo che riceve solo SOC.

Le osservazioni SOC per tutti i pazienti includeranno: una scansione TC prima del ricovero o nei primi giorni dopo il ricovero. Campioni di sangue raccolti per emoleucogramma con FBC, parametri della coagulazione, D-dimeri, fibrinogeno, CRP, procalcitonina, LDH, ferritina, ALT, AST, urea, creatinina, glucosio, sodio, potassio, GGT, bilirubina. Lo stato clinico (sintomi e segni clinici) sarà controllato quotidianamente e verranno misurati regolarmente anche i segni vitali: pressione arteriosa, frequenza cardiaca, temperatura, saturazione di ossigeno. Verrà eseguito di routine un ECG e verrà richiesto il parere del cardiologo sul trattamento anticoagulante. Ulteriori indagini verranno eseguite su richiesta in base alle necessità (come citochine infiammatorie, ecc.). Ulteriori misure oggettive includeranno: tempo al recupero clinico, stato clinico, durata della degenza ospedaliera, numero di giorni con ossigeno supplementare e/o ventilazione non invasiva, tasso di mortalità.

Introduzione:

La sfida principale nei reparti ospedalieri che trattano pazienti con SARS-Cov-2 è identificare terapie sicure ed efficaci per prevenire o risolvere l’infiammazione cellulare e sistemica causata da questo nuovo virus senza compromettere le risposte autoimmuni protettive innate. Quelli con infezioni gravi sono ad alto rischio di complicanze acute, nuove comorbilità intrattabili e lunghi ricoveri ospedalieri. I medici lottano per risolvere l’infiammazione polmonare prima che si verifichi la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). I pazienti possono progredire rapidamente fino alla devastante risposta iperinfiammatoria e al danno tissutale noto come tempesta di citochine (CS) con coagulazione, insufficienza multiorgano e grave pericolo di mortalità. Evitare questa conclusione e ripristinare l’omeostasi rappresenta un’arma a doppio taglio se la farmacologia per inibire l’infiammazione compromette anche il sistema immunitario innato. Pertanto, i ricercatori condurranno uno studio clinico in aperto, interventistico, proof of concept per valutare la sicurezza e l'efficacia della stimolazione non invasiva del nervo vago auricolare (aVNS) con amperaggio subliminale, dei percorsi antinfiammatori umani adulti nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 moderato-grave.

SPERA fornisce la stimolazione digitale dell'impulso subliminale per via transcranica (tDCS) ai rami auricolari del sistema nervoso centrale (SNC), modulando le fibre afferenti ed efferenti del nervo vago (VN). Studi su topi e umani hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza della stimolazione del nervo vago (VNS) nella risoluzione degli insulti infiammatori, inclusa la sepsi. Finora sono stati impiegati elettrodi impiantati chirurgicamente per superare l'impedenza della pelle e delle ossa per fornire frequenze di impulsi terapeutiche alla VN. SPERA, tuttavia, utilizza un accesso auricolare non invasivo al circuito di feedback afferente-efferente vagale, che modera e media l'omeostasi e l'infiammazione dal cervello in tutto il corpo.

Metodi e materiali:

Per identificare i pazienti con espressione comparabilmente moderata-grave di COVID-19 adotteremo i criteri stabiliti nella Tabella 4 del modello predittivo di Carricchio (Caricchio R, et al. Criteri predittivi preliminari per la tempesta di citochine COVID-19. Anna. Rheum Dis 2020; 0: 1-8.) I pazienti che soddisfano questi criteri rimangono in ospedale tre volte più a lungo e subiscono una perdita di vite umane sei volte maggiore. La nostra capacità iniziale di prevedere quali pazienti svilupperanno molto probabilmente la CS potrebbe aiutare a mirare a strategie di inibizione delle citochine infiammatorie (inclusa aVNS non invasiva), abbreviare l’ospedalizzazione, ridurre la mortalità e migliorare i risultati clinici.

I ricercatori daranno la priorità a coloro che hanno maggiori probabilità di sviluppare la tempesta di citochine COVID (COVID-CS) e che richiedono un intervento terapeutico precoce per risolvere la disfunzione acuta del sistema immunitario. La CS associata a SARS-Cov2 è considerata una forma unica di risposta iperinfiammatoria. I criteri che classificano altre forme di CS, Sindrome da attivazione macrofagica (MAS), Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) e HScore, non identificano e predicono sufficientemente la COVID-CS. Pertanto, la selezione dei pazienti per la nostra sperimentazione clinica su SPERA verrà effettuata utilizzando il modello predittivo di Caricchio che identifica quelli ad alto rischio di progressione verso la CS. I pazienti che soddisfano questi criteri di triage presentano sintomi che comprendono tre gruppi di analisi di laboratorio:

• Infiammazione;
• Morte cellulare e danno tissutale;
• Squilibrio elettrolitico prerenale. Questi cluster prevedono con precisione la gravità dell’infezione virale che ha maggiori probabilità di svilupparsi in CS nel COVID-19, aumentando così l’urgenza di un intervento precoce per inibire il danno proinfiammatorio e ripristinare la disfunzione autoimmune.

I ricercatori prenderanno in considerazione i pazienti con un test RT-PCR positivo per COVID-19, che presentano sintomi moderatamente gravi, espressi da affaticamento esteso, confusione, sintomi addominali e respiratori (secondo i criteri di gravità di Caricchio cluster 4-6, che dimostrano una sensibilità di 0,85 e una specificità di 0,8) ed evidenza di polmonite COVID-19 alla TAC del torace tra i pazienti ricoverati presso l'Ospedale Clinico di Malattie Infettive e Pneumologia "Victor Babes", Timisoara.

I pazienti che accetteranno di arruolarsi nello studio firmando il Modulo di Consenso Informato riceveranno una prescrizione di antinfiammatori tDC-aVNS applicando il dispositivo SPERA 4+4 ore al giorno, da 1 a 7 giorni, in aggiunta allo standard di cura. Il gruppo di controllo sarà composto da pazienti ospedalizzati con COVID-19, abbinati per età, sesso e gravità della malattia. Nel gruppo di studio distingueremo il momento in cui è stata applicata la prescrizione antinfiammatoria SPERA aVNS dopo la comparsa dei sintomi (prima, seconda settimana di infezione).

Verranno arruolati un totale di 30 adulti maschi e femmine con sintomatologia Covid-19 moderata-grave per ricevere la prescrizione digitale antinfiammatoria SPERA mediante corrente continua transcranica - stimolazione auricolare del nervo vago in aggiunta allo standard di cura. Tutti i soggetti saranno sottoposti a una valutazione clinica iniziale comprendente la misurazione dei segni vitali e un prelievo di sangue tra le 07:30 e le 9:30, seguito da stimolazione tra le 10:00 e le 13:45, con prescrizione tDC-aVNS. Il gruppo di controllo SOC non riceverà stimolazione digitale SPERA, mentre i pazienti nel gruppo di prescrizione tDC-aVNS riceveranno una seconda sessione di stimolazione tra le 14:15 e le 18:00. Ulteriori campioni di sangue verranno prelevati nuovamente 24 ore dopo la prima sessione di stimolazione. I campioni verranno misurati per i marcatori infiammatori e le citochine proinfiammatorie (biomarcatore IL-6) utilizzando ELISA. Verranno calcolate analisi statistiche comparative all'interno e tra i gruppi.

Intervento:

Tutti i pazienti riceveranno lo stesso standard clinico di cura. Il gruppo di trattamento attivo riceverà inoltre SPERA aVNS, un gruppo di prescrizione antinfiammatoria digitale. Il dispositivo SPERA produrrà un impulso elettrico ad onda quadra subliminale a basso amperaggio e bassa tensione con componente a carica zero (a frequenze pre-programmate-Hz, lunghezze d'onda variabili-millisecondi e treni/pause di impulsi). Dopo l'applicazione del montaggio auricolare Cymba Conchae (CC), il dispositivo genererà impulsi sottili con un'uscita massima di 10 V e corrente subliminale di 10-12 microAmp, fornendo una prescrizione digitale pre-programmata di inibizione dell'infiammazione (10 volontari) o stimolazione fittizia (10 volontari), il gruppo SOC di controllo non riceverà alcuna stimolazione aVNS (10 volontari). Gli elettrodi a clip auricolare auricolare a base di carbonio ionizzato anodico/catodico applicati dal gruppo di ricerca consentiranno la stimolazione del nervo vago digitale auricolare. Nel gruppo di prescrizione tDC-aVNS il team investigativo posizionerà gli elettrodi del dispositivo sulle orecchie nel punto di stimolazione designato dal CC. Nel gruppo di prescrizione tDC-aVNS con inibizione dell'infiammazione non si avvertirà formicolio o sensazione di impulso elettrico durante le sessioni di stimolazione. I dispositivi (SPERA) verranno applicati alle orecchie destra e sinistra del gruppo con prescrizione tDC-aVNS nel montaggio CC durante le sessioni di stimolazione aVNS di 4+4 ore.

Progettazione della ricerca:

I volontari ospedalizzati con COVID-19 moderato-grave verranno reclutati presso la struttura di ricerca designata per due sessioni durante due giorni consecutivi. La procedura operativa standard (SOP) per gli studi clinici SPERA COVID-19, con consenso informato, sarà rigorosamente applicata dagli operatori formati SPERA (STW). I pazienti di ciascun gruppo verranno sottoposti a un prelievo di sangue iniziale GIORNO 1 tra le 07:30 e le 9:30, seguito da stimolazione con prescrizione digitale antinfiammatoria tDC-aVNS (gruppo di trattamento attivo); oppure no SPERA, solo SOC (gruppo di controllo). La stimolazione per il gruppo di prescrizione tDC-aVNS durerà quattro ore al mattino e quattro ore al pomeriggio GIORNO 1 dalle 10.00 alle 13.45 e dalle 14.15 alle 18.00. I soggetti verranno nuovamente esaminati presso la struttura di ricerca designata la mattina seguente. Il GIORNO 2, il personale di ricerca accerterà eventuali cambiamenti nell'anamnesi del soggetto o negli eventi avversi, nei risultati elettrocardiografici e nei segni vitali ed eseguirà un esame fisico. Un secondo prelievo di sangue verrà effettuato il GIORNO 2, 24 ore dopo la prima sessione di stimolazione. L'endpoint primario di questo studio sarà il tempo necessario al recupero definito come il tempo necessario alla dimissione dall'ospedale con o senza necessità di ossigeno domiciliare. Gli esiti secondari includono il numero di pazienti che necessitano di ricovero in terapia intensiva, la durata della degenza ospedaliera, il numero di giorni con ossigeno supplementare e/o ventilazione non invasiva, il tasso di mortalità e il rilevamento della variazione percentuale dei marcatori infiammatori e delle citochine proinfiammatorie (IL- 6).

Risultati ipotizzati:

I segni di infiammazione sistemica saranno evidenti nella coorte COVID-CS, indicando livelli significativamente più elevati di ferritina, proteina C-reattiva (CRP), LDH e fibrinogeno. La PCR, una proteina reattiva della fase acuta di origine epatica, aumenta in seguito alla secrezione di interleuchina-6 (IL-6) da parte dei macrofagi e delle cellule T. L’infiammazione dannosa sarà confermata dall’aumento di IL-6 nella maggior parte dei pazienti con COVID-19, ma significativamente più alto (Caricchio et al. media: 35 vs 96pg/mL) nei pazienti con COVID-CS. Questo studio clinico osserverà se si verifica una diminuzione percentuale significativa a seguito della prescrizione digitale SPERA nei livelli di infiammazione; morte cellulare e danno tissutale; squilibrio elettrolitico prerenale; con la citochina proinfiammatoria IL-6 come biomarcatore. Questo studio clinico su tDC-aVNS sarà condotto su volontari ospedalizzati con infezione da COVID-19 moderata-grave. Negli studi sui mammiferi sulla sepsi e sulla VNS, i livelli di citochine proinfiammatorie sono stati inibiti, inclusi IL-1b, IL-6, livelli di fattore di necrosi tumorale alfa (TNFa) e chemochine, interleuchina IL-8, proteina infiammatoria dei macrofagi [MIP]- 1a e proteina chemioattrattiva dei monociti [MCP]-1. Nel solo gruppo SOC, se coerente con gli studi precedenti, potrebbe esserci un aumento percentuale significativo dei biomarcatori proinfiammatori a 24 ore (p<0,05). A 24 ore, nel gruppo con prescrizione di tCD-aVNS, secondo studi precedenti, si potrebbe osservare una diminuzione percentuale maggiore nella concentrazione di biomarcatori proinfiammatori (p <0,05) rispetto al gruppo SOC. Il gruppo con prescrizione tCD-aVNS, sulla base di precedenti ricerche VNS pubblicate, potrebbe avere una diminuzione percentuale maggiore dei marcatori infiammatori e delle citochine proinfiammatorie a 24 ore (p<0,05) rispetto al gruppo SOC.

Conclusioni:

Se la VNS non invasiva SPERA down-regola (inibisce) il rilascio di citochine infiammatorie (IL-6, IL-1b, TNFa ecc., analizzando IL-6 come biomarcatore primario) come ipotizzato, potrebbe essere che la tDCS auricolare non invasiva della VN potrebbe risolvere e prevenire in modo sicuro il rischio CS in COVID-19. Si suppone che la VNS ripristini la comunicazione afferente-efferente disfunzionale, che può essere causa di insulti iperinfiammatori non regolati. tDC-aVNS sarebbe un trattamento economico, nuovo e potenzialmente onnipresente per l'infiammazione cellulare e sistemica citotossica. Questo potrebbe essere un'aggiunta o un'alternativa alla farmacologia neutralizzante delle citochine e antinfiammatoria, senza effetti collaterali indesiderati sul sistema autoimmune. Ulteriori studi clinici potrebbero estendere questo strumento alla profilassi, all’unità di terapia intensiva e alle fasi di recupero cronico della SARS-Cov2. Se dimostrato sicuro ed efficace, i benefici clinici sarebbero una riduzione della morbilità e della mortalità; meno tempo in ospedale; eliminazione virale più rapida e completa. Inoltre, è possibile che la ricerca in corso sulla prescrizione SPERA VNS, applicata alle comorbilità da COVID-19, identifichi percorsi elettrochimici benefici legati allo stress, al dolore e alla memoria, ad esempio attraverso l’attivazione di specifici neurotrasmettitori e neuropeptidi (dopamina , endorfine, serotonina). Questa scienza della salute digitale è giovane ma potrebbe diventare molto utile in assenza di vaccini e trattamenti universali per la portata e le novità infiammatorie della SARS-Cov2, delle sue varianti e mutazioni.