Transkraniální neinvazivní elektrická stimulace nervu vagus u hospitalizovaných pacientů se středně těžkým až těžkým COVID-19

Může neinvazivní transkraniální stejnosměrná stimulace aurikulárního vagusového nervu (tDC-aVNS) inhibovat buněčný a systémový zánět u COVID-19 a snížit riziko delší hospitalizace, chronické morbidity a mortality?

Protokol klinického výzkumu ke stanovení, zda neinvazivní transkraniální stimulace aurikulárního vagusového nervu s přímým proudem (tDC-aVNS) snižuje prozánětlivé cytokiny a chemokiny u COVID-19: studie důkazu konceptu u dospělých se středně těžkou až těžkou symptomatologií, při největší nebezpečí SARS-Cov2 Cytokine Storm.

Cíle:

Pozorovat, kolik pacientů se středně těžkými formami Covid-19 bude muset být přijato na JIP s hyperzánětem (cytokinová bouře) po aplikaci přístroje pro subtilní pulzní elektrobiologickou obnovu (SPERA) navíc ke standardní péči (SOC), porovnávající tDC-aVNS ze skupiny na předpis a kontrolní skupiny, která dostává pouze SOC.

Pozorování SOC u všech pacientů bude zahrnovat: CT sken před přijetím nebo v prvních dnech po přijetí. Vzorky krve odebrané pro hemoleukogram s FBC, koagulačními parametry, D-dimery, fibrinogenem, CRP, prokalcitoninem, LDH, feritinem, ALT, AST, ureou, kreatininem, glukózou, sodíkem, draslíkem, GGT, bilirubinem. Denně bude kontrolován klinický stav (symptomy a klinické příznaky) a pravidelně budou měřeny také vitální funkce: TK, tepová frekvence, teplota, saturace kyslíkem. Bude rutinně prováděno EKG a konzultován kardiolog ohledně antikoagulační léčby. Další vyšetření budou provedena na vyžádání podle potřeby (jako jsou zánětlivé cytokiny atd.). Další objektivní měření budou zahrnovat: čas do klinického zotavení, klinický stav, délku hospitalizace, počet dní s doplňkovým kyslíkem a/nebo neinvazivní ventilací, úmrtnost.

Zavedení:

Primární výzvou na nemocničních odděleních, která léčí pacienty se SARS-Cov-2, je identifikovat bezpečné a účinné terapie k prevenci nebo vyřešení buněčného a systémového zánětu způsobeného tímto novým virem, aniž by došlo k ohrožení ochranných vrozených autoimunitních reakcí. U pacientů s těžkou infekcí je vysoké riziko akutních komplikací, neřešitelných nových komorbidit a dlouhé hospitalizace. Lékaři se snaží vyřešit plicní zánět před výskytem syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Pacienti mohou rychle progredovat do zničující hyperzánětlivé reakce a poškození tkáně známé jako Cytokine Storm (CS) s koagulací, multiorgánovým selháním a největším nebezpečím úmrtnosti. Vyhnout se tomuto závěru a obnovit homeostázu představuje dvousečný meč, pokud farmakologie pro inhibici zánětu také kompromituje vrozený imunitní systém. Vyšetřovatelé proto provedou otevřenou intervenční klinickou studii s důkazem konceptu k posouzení bezpečnosti a účinnosti neinvazivní, podprahové proudové stimulace aurikulárního vagusového nervu (aVNS), protizánětlivých cest dospělých lidí u hospitalizovaných pacientů. se středně závažným onemocněním Covid-19.

SPERA dodává digitální subliminální pulzní stimulaci transkraniálně (tDCS) do aurikulárních větví centrálního nervového systému (CNS), jak se tvrdí, modulací aferentních a eferentních vláken bloudivého nervu (VN). Studie na myších a lidech prokázaly účinnost a bezpečnost stimulace nervu vagus (VNS) při řešení zánětlivých inzultů včetně sepse. Chirurgicky implantované elektrody byly až dosud používány k překonání impedance kůže a kosti pro dodávání terapeutických pulzních frekvencí do VN. SPERA však využívá neinvazivní ušní přístup k vagové aferentní - eferentní zpětnovazební smyčce, která zmírňuje a zprostředkovává homeostázu a zánět z mozku v celém těle.

Metody a materiály:

Abychom identifikovali pacienty se srovnatelně středně závažnou expresí COVID-19, přijmeme kritéria uvedená v tabulce 4 Carricchio prediktivního modelu (Caricchio R, et al. Předběžná prediktivní kritéria pro cytokinovou bouři COVID-19. Ann. Rheum Dis 2020; 0:1-8.) Pacienti, kteří toto kritérium splňují, zůstávají v nemocnici třikrát déle a utrpí šestkrát vyšší ztráty na životech. Naše časná schopnost předpovědět, u kterých pacientů se s největší pravděpodobností rozvine CS, by mohla pomoci zaměřit se na strategie inhibice zánětlivých cytokinů (včetně neinvazivní aVNS), zkrátit hospitalizaci, snížit mortalitu a zlepšit klinické výsledky.

Vyšetřovatelé budou upřednostňovat ty, u kterých je největší pravděpodobnost rozvoje COVID Cytokine Storm (COVID-CS) a vyžadující včasnou terapeutickou intervenci k vyřešení akutní dysfunkce imunitního systému. CS související se SARS-Cov2 je považován za jedinečnou formu hyperzánětlivé reakce. Kritéria klasifikující jiné formy CS, syndrom aktivace makrofágů (MAS), hemofagocytární lymfocytární lymfocytózu (HLH) a skóre HS, dostatečně neidentifikují a nepředpovídají COVID-CS. Výběr pacientů pro naši klinickou studii SPERA bude proto proveden pomocí prediktivního modelu Caricchio, který identifikuje pacienty s vysokým rizikem progrese do CS. Pacienti, kteří splňují tato kritéria třídění, vykazují příznaky zahrnující tři shluky laboratorních analýz:

• Zánět;
• Buněčná smrt a poškození tkáně;
• Prerenální nerovnováha elektrolytů. Tyto shluky přesně předpovídají závažnost virové infekce, která se u COVID-19 nejpravděpodobněji vyvine do CS, a tím zvyšuje naléhavost včasné intervence k inhibici prozánětlivého poškození a obnovení autoimunitní dysfunkce.

Vyšetřovatelé budou zvažovat pacienty s pozitivním RT-PCR testem na COVID-19, se středně závažnými příznaky, vyjádřenými rozsáhlou únavou, zmateností, břišními a respiračními příznaky (podle shluků 4–6 kritérií závažnosti Caricchio, které vykazují citlivost 0,85 a specificita 0,8) a důkaz pneumonie COVID-19 na CT vyšetření hrudníku mezi hospitalizovanými na "Victor Babes" Infectious Nemocnice a pulmonologická klinická nemocnice, Timisoara.

Pacienti, kteří souhlasí se zařazením do studie podpisem formuláře informovaného souhlasu, obdrží protizánětlivý předpis tDC-aVNS aplikací zařízení SPERA 4+4 hodiny každý den, mezi 1 a 7 dny, navíc ke standardní péči. Kontrolní skupinu budou tvořit hospitalizovaní pacienti s COVID-19, kteří budou odpovídat věku, pohlaví a závažnosti onemocnění. Ve studijní skupině rozlišíme, kdy byla aplikována protizánětlivá preskripce SPERA aVNS po nástupu symptomů (první, druhý týden infekce).

Celkem 30 dospělých mužů a žen se středně závažnou symptomatologií Covid-19 bude zapsáno, aby kromě standardní péče obdrželi protizánětlivý digitální předpis SPERA transkraniálním stejnosměrným proudem – stimulací aurikulárního vagusového nervu. Všichni jedinci podstoupí počáteční klinické hodnocení včetně měření vitálních funkcí a odběru krve mezi 07:30 a 9:30, po kterém následuje stimulace v 10:00-13:45, s tDC-aVNS Prescription. Kontrolní skupina SOC nedostane žádnou digitální stimulaci SPERA, zatímco pacienti ve skupině na předpis tDC-aVNS dostanou druhou stimulaci mezi 14:15 - 18:00. Další vzorky krve budou znovu odebrány 24 hodin po první stimulaci. Vzorky budou měřeny na zánětlivé markery a prozánětlivé cytokiny (biomarker IL-6) pomocí ELISA. Budou vypočítány statistické srovnávací analýzy v rámci a mezi skupinami.

Zásah:

Všem pacientům bude poskytnuta stejná klinická standardní péče. Aktivně léčená skupina navíc obdrží SPERA aVNS, digitální protizánětlivou skupinu na předpis. Zařízení SPERA bude produkovat podprahový nízkonapěťový, nízkonapěťový elektrický obdélníkový puls s nulovou složkou náboje (při předem naprogramovaných frekvencích Hz, proměnných vlnových délkách v milisekundách a sledech/pauzách pulsů). Po aurikulární montáži Cymba Conchae (CC) zařízení bude generovat jemné pulsy s maximálním výstupem 10 V a podprahovým proudem 10-12 mikroAmp, poskytující předem naprogramovaný digitální předpis inhibující zánět (10 dobrovolníků) nebo falešnou stimulaci (10 dobrovolníků), kontrolní skupina SOC nedostane žádnou stimulaci aVNS (10 dobrovolníků). Anod/Katoda ionizované uhlíkové nebo kovové ušní ušní klipsové elektrody aplikované výzkumným týmem umožní dodání stimulace ušního digitálního bloudivého nervu. Ve skupině na předpis tDC-aVNS výzkumný tým umístí elektrody zařízení na uši v místě stimulace určeném CC. Ve skupině na předpis tDC-aVNS inhibující zánět nebude během stimulačních sezení patrné žádné brnění nebo pocit elektrického pulzu. Zařízení (SPERA) budou aplikována na pravé a levé ucho skupiny na předpis tDC-aVNS v montáži CC během 4+4hodinové stimulace aVNS.

Design výzkumu:

Hospitalizovaní dobrovolníci se středně těžkou formou COVID-19 budou přijati do určeného výzkumného zařízení na dvě sezení během dvou po sobě jdoucích dnů. Standardní operační postup (SOP) pro klinické studie SPERA COVID-19 bude s informovaným souhlasem přísně uplatňován vyškolenými pracovníky SPERA (STW). Pacienti z každé skupiny podstoupí počáteční odběr krve DAY1 mezi 07:30 a 9:30, po kterém následuje stimulace pomocí tDC-aVNS Protizánětlivý digitální předpis (aktivní léčebná skupina); nebo žádná SPERA, jen SOC (kontrolní skupina). Stimulace pro skupinu tDC-aVNS Prescription bude trvat čtyři hodiny ráno a čtyři hodiny odpoledne DAY1 od 10:00-13:45 a 14:15-18:00. Subjekty budou znovu vyšetřeny v určeném výzkumném zařízení následující ráno. V DAY2 výzkumný personál zjistí jakékoli změny v anamnéze subjektu nebo nežádoucí příhody, elektrokardiografické nálezy a vitální funkce a provede fyzikální vyšetření. Druhý odběr krve bude odebrán 2. den, 24 hodin po první stimulaci. Primárním koncovým bodem této studie bude doba do zotavení definovaná jako doba do propuštění z nemocnice s nebo bez domácí potřeby kyslíku. Sekundární výsledky zahrnují počet pacientů vyžadujících přijetí na JIP, délku hospitalizace, počet dní s doplňkovou kyslíkovou a/nebo neinvazivní ventilací, mortalitu a detekci procentuální změny zánětlivých markerů a prozánětlivých cytokinů (IL- 6).

Předpokládané výsledky:

V kohortě COVID-CS budou výrazné známky systémového zánětu, což ukazuje na významně vyšší hladiny feritinu, C-reaktivního proteinu (CRP), LDH a fibrinogenu. CRP, reaktantový protein akutní fáze jaterního původu, se zvyšuje po sekreci interleukinu-6 (IL-6) makrofágy a T buňkami. Škodlivý zánět bude potvrzen zvýšením IL-6 u většiny pacientů s COVID-19, ale významně vyšším (Caricchio et al. průměr: 35 vs 96 pg/ml) u COVID-CS. Tato klinická studie bude sledovat, zda po digitálním předpisu SPERA dojde k významnému procentuálnímu poklesu úrovní zánětu; buněčná smrt a poškození tkáně; prerenální nerovnováha elektrolytů; s prozánětlivým cytokinem IL-6 jako biomarkerem. Tato klinická studie tDC-aVNS bude provedena na hospitalizovaných dobrovolnících se středně těžkou infekcí COVID-19. Ve studiích sepse a VNS u savců byly inhibovány hladiny prozánětlivých cytokinů, včetně IL-1b, IL-6, hladiny tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFa) a chemokinu, interleukinu IL-8, makrofágového zánětlivého proteinu [MIP]- la a monocytový chemo-atraktantový protein [MCP]-1. Ve skupině pouze SOC, pokud je to v souladu s předchozími studiemi, může dojít k významnému procentuálnímu zvýšení prozánětlivých biomarkerů za 24 hodin (p<0,05). Po 24 hodinách ve skupině tCD-aVNS Prescription, podle předchozích studií, bylo možné pozorovat větší procentuální pokles koncentrace prozánětlivých biomarkerů (p<0,05) ve srovnání se skupinou SOC. Skupina na předpis tCD-aVNS, na základě předchozího publikovaného výzkumu VNS, může mít větší procento snížení zánětlivých markerů a prozánětlivých cytokinů za 24 hodin (p<0,05) ve srovnání se skupinou SOC.

Závěry:

Pokud neinvazivní VNS SPERA downreguluje (inhibuje) uvolňování zánětlivých cytokinů (IL-6, IL-1b, TNFa atd., analyzuje IL-6 jako primární biomarker), jak se předpokládá, může to být tím, že neinvazivní aurikulární tDCS VN mohla bezpečně vyřešit a předejít riziku CS v COVID-19. Předpokládá se, že VNS obnovuje dysfunkční aferentně - eferentní komunikaci, která může být příčinou neregulovaných hyperzánětlivých inzultů. tDC-aVNS by byla levná, nová a potenciálně všudypřítomná léčba cytotoxického buněčného a systémového zánětu. To by mohlo být doplňkem nebo alternativou k cytokin-neutralizační a protizánětlivé farmakologii, bez nežádoucích vedlejších účinků autoimunitního systému. Další klinické studie by mohly rozšířit tento nástroj o profylaxi, JIP a chronické fáze zotavení SARS-Cov2. Pokud by se ukázalo, že je bezpečné a účinné, klinickým přínosem by byla snížená morbidita a mortalita; méně času v nemocnici; rychlejší a úplnější odstranění viru. Navíc je možné, že probíhající výzkum na předpis SPERA VNS aplikovaný na komorbidity COVID-19 identifikuje prospěšné elektrochemické dráhy související se stresem, bolestí a pamětí, například prostřednictvím aktivace specifických neurotransmiterů a neuropeptidů (dopamin endorfin, serotonin). Tato digitální věda o zdraví je mladá, ale může se stát velmi prospěšnou při absenci univerzálních vakcín a léčebných postupů pro rozsah a zánětlivé novinky SARS-Cov2, jeho variant a mutací.