Metronomiczny cyklofosfamid z pembrolizumabem w leczeniu czerniaka opornego na leczenie inhibitorem punktu kontrolnego

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF)
• Pacjenci muszą mieć nieresekcyjnego czerniaka nieocznego w stadium III lub IV, zgodnie z kryteriami oceny stopnia zaawansowania według Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka, wydanie 8, niekwalifikującego się do leczenia miejscowego
• Uczestnicy muszą mieć chorobę mierzalną według kryteriów RECIST v1.1, zgodnie z oceną badacza/radiologa. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję.
• Podczas wizyty przesiewowej uczestnicy muszą uzyskać wynik statusu wyników Eastern Cooperative Group (ECOG) wynoszący 0, 1 lub 2.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek
• Hemoglobina ≥8,0 g/dl
• Płytki krwi ≥75/mm3
• ANC ≥1,5/mm3
• Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault CrCl, ml/min = (140 - wiek) × (waga, kg) × (0,85 w przypadku kobiet) / (72 × Cr, mg/dL).
• AspAT i ALT mniej niż 3-krotność górnej granicy normy lub mniej niż 5-krotność górnej granicy normy z przerzutami do wątroby. T bilirubiny < 3,1 mg/dl.
• Odzyskane po toksyczności pembrolizumabu, z wyłączeniem toksyczności endokrynnej
• Odbiór PD-1/PD-L1
• Dla pacjentów z czerniakiem: w ciągu 6 tygodni (dawkowanie co 3 tygodnie) lub 9 tygodni (dawkowanie co 6 tygodni) przed pierwszą dawką leczenia eksperymentalnego
• U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać negatywny test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą chcieć i być w stanie stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć ciąży przez cały czas trwania badania.
• Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy są aktywni seksualnie z niewysterylizowanym partnerem, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń od daty badania przesiewowego do 3 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej; zaprzestanie stosowania antykoncepcji po tym etapie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie mogą brać udziału w tym badaniu.
• Uczestnicy płci męskiej nie mogą oddawać nasienia od momentu włączenia do badania do 6 miesięcy po zastosowaniu interwencji badawczych.

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy ze zdiagnozowanym czerniakiem błony naczyniowej oka lub z przerzutami
• Uczestnicy, u których w przeszłości występowała choroba nowotworowa inna niż osoby leczone w tym badaniu. Dopuszczalne są następujące wyjątki:
• Nowotwory złośliwe, które zostały wyleczone i które nie powróciły w ciągu 2 lat. Krótsze odstępy czasu można rozważyć po dyskusji z głównym badaczem.
• Całkowicie wycięto raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry.
• Każdy nowotwór złośliwy uważany za powolny i nigdy nie wymagający leczenia, taki jak przewlekła białaczka limfatyczna.
• Całkowicie wycięto raka in situ dowolnego typu
• Uczestnicy niekwalifikujący się do ponownego leczenia pembrolizumabem z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem podczas stosowania wcześniejszego schematu leczenia anty-PD(L)-1, który prowadził do przerwania wcześniejszej terapii i w ten sposób zapobiegał ponownemu leczeniu lub wystąpieniu zdarzenia niepożądanego o podłożu immunologicznym (irAE ) klasy 3 lub wyższej
• Uczestnicy ze stwierdzonymi nieleczonymi lub objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. UWAGA: Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział, pod warunkiem, że mają zastosowanie WSZYSTKIE poniższe warunki:
• Leczone zmiany w OUN są stabilne radiologicznie (bez dowodów progresji przez ≥ 28 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji) po interwencji (np. operacji i/lub radioterapii).
• Stabilny neurologicznie i przy stałej dawce ≤ 10 mg steroidów stanowiących odpowiednik prednizonu przez co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Immunoterapia badawcza lub standardowa (z wyjątkiem pembrolizumabu, niwolumabu i relatlimabu), chemioterapia lub radioterapia w ciągu 6–9 tygodni od pierwszej dawki terapii eksperymentalnej (patrz Kryteria włączenia)
• Obecność mutacji kierowcy B-RAF bez wcześniejszego otrzymania inhibitorów BRAF +/- MEK, chyba że pacjent z jakiegokolwiek powodu odmówi hamowania BRAF +/-MEK lub nie będzie tolerował inhibitorów BRAF i/lub MEK.
• Uczestnicy ze znaną historią przewlekłych infekcji wirusowych, jak wskazano poniżej. Jeśli historia choroby u pacjentów nie jest znana, w okresie przesiewowym nie jest wymagane badanie w celu potwierdzenia, że ​​u pacjenta występuje aktywna infekcja.
• Znane zakażenie HBV definiowane jako reaktywne wobec antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B. UWAGA: Do udziału w badaniu mogą kwalifikować się uczestnicy z zakażeniem HBV otrzymujący stabilną terapię przeciwwirusową przez > 4 tygodnie przed planowaną pierwszą interwencją w ramach badania, a miano wirusa potwierdzone jako niewykrywalne podczas badania przesiewowego.
• Znane aktywne zakażenie HCV definiowane jako wykrywalne (jakościowe) zakażenie HCV RNA. UWAGA: Historia zakażenia HCV nie jest wykluczona, jeśli uczestnik otrzymał leczenie lecznicze, a wiremia została potwierdzona jako niewykrywalna podczas badania przesiewowego.
• Aktywne zakażenie wirusem HIV. Osoby zakażone wirusem HIV przyjmujące skojarzone leki przeciwretrowirusowe ze stabilną liczbą CD4 > 200/mikrolitry mierzoną w okresie badania przesiewowego. Jeżeli u pacjenta nie występowała wcześniej choroba wirusowa HIV, badanie przesiewowe nie jest wymagane w celu potwierdzenia obecności lub braku wirusa HIV.
• Pozytywny test ciążowy w surowicy
• Uczestnicy z wynikami badań laboratoryjnych wykraczającymi poza zakres, jak zdefiniowano poniżej. UWAGA: Badania hematologiczne należy wykonać > 7 dni od każdej transfuzji krwi. Lub transfuzja produktów krwiopochodnych lub dowolnej dawki hematologicznego czynnika wzrostu.
• Szybkość filtracji kłębuszkowej (obliczona przy użyciu wzoru Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) < 30 ml/min
• Całkowita bilirubina > 1,5 × GGN; uczestnicy z zespołem Gilberta są wykluczani, jeśli bilirubina całkowita > 3,0 × GGN; lub bilirubina bezpośrednia > 1,5 × GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST): > 2,5 × GGN (> 5 × GGN w przypadku uczestników z przerzutami do wątroby)
• Albumina < 3,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofilów < 1,5 × 10^9/l
• Bezwzględna liczba limfocytów < 0,5 × 10^9/l
• Liczba płytek krwi < 100 × 10^9/l
• Hemoglobina < 9 g/dL
• Uczestnicy z historią allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu litego