Metronom cyclophosphamid med Pembrolizumab i Checkpoint Inhibitor Refractory Melanom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular (ICF)
• Patienter skal have ikke-operabelt ikke-okulært melanom i trin III eller trin IV i henhold til American Joint Committee on Cancer 8. udgave stadiekriterier, der ikke er modtagelige for lokal terapi
• Deltagerne skal have målbar sygdom ved RECIST v1.1-kriterier som vurderet af investigator/radiologi. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er vist progression i sådanne læsioner.
• Deltagerne skal have Eastern Cooperative Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2 ved screeningsbesøg.
• Forventet levetid på mindst 12 uger
• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion
• Hæmoglobin ≥8,0 g/dL
• Blodplader ≥75/mm3
• ANC ≥1,5/mm3
• Kreatininclearance ≥ 30mL/min Cockcroft-Gault CrCl, mL/min = (140 - alder) × (vægt, kg) × (0,85 hvis hun) / (72 × Cr, mg/dL).
• AST og ALT mindre end 3 gange øvre normalgrænse eller mindre end 5 gange øvre normalgrænse med levermetastaser. T Bilirubin < 3,1 mg/dL.
• Genvundet fra toksicitet af pembrolizumab, eksklusive endokrine toksiciteter
• Modtagelse af PD-1/PD-L1
• Til melanompatienter: inden for 6 uger (hver 3. uges dosering) eller 9 uger (hver 6. uges dosering) før den første dosis af forsøgsbehandlingen
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have fået udført en negativ graviditetstest inden for 7 dage før behandlingens start
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige og i stand til at bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under undersøgelsens varighed.
• Mandlige og kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret partner, skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder fra datoen for forsøgsscreeningen og indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesinterventionen; ophør med prævention efter dette punkt skal drøftes med en ansvarlig læge.
• Det er forbudt for gravide eller ammende kvinder at deltage i denne undersøgelse.
• Mandlige deltagere må ikke donere sæd fra indskrivningstidspunktet og indtil 6 måneder efter administration af undersøgelsesinterventioner.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med diagnosen okulær eller metastatisk uveal melanom
• Deltagere med en anamnese med en anden malign sygdom end dem, der behandles i denne undersøgelse. Følgende undtagelser er tilladt:
• Maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 2 år. Kortere intervaller kan overvejes efter drøftelse med hovedefterforskeren.
• Fuldstændig resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft.
• Enhver malignitet, der anses for at være indolent, og som aldrig har krævet behandling, såsom kronisk lymfatisk leukæmi.
• Fuldstændig resekeret carcinom in situ af enhver type
• Deltagere, der ikke er kvalificerede til at blive behandlet igen med pembrolizumab på grund af en behandlingsrelateret AE, mens de var i et tidligere anti-PD(L)-1-regime, som førte til seponering af den tidligere behandling og dermed ville forhindre genbehandling eller med en immunrelateret bivirkning (irAE ) af klasse 3 eller højere
• Deltagere med kendte ubehandlede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. BEMÆRK: Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at ALT af følgende gælder:
• Behandlede CNS-læsioner er radiografisk stabile (uden tegn på progression i ≥ 28 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention) efter intervention (f.eks. kirurgi og/eller stråling).
• Neurologisk stabil og på en stabil dosis på ≤ 10 mg prednisonækvivalente steroider i mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Undersøgelses- eller standardimmunterapi (med undtagelse af pembrolizumab, nivolumab eller relatlimab), kemoterapi eller stråling inden for 6-9 uger efter den første dosis af forsøgsbehandlingen (se Inklusionskriterier)
• Tilstedeværelse af B-RAF-drivermutation uden forudgående modtagelse af BRAF +/- MEK-hæmmere, medmindre patienten afviser BRAF +/-MEK-hæmning af en eller anden grund eller ikke er i stand til at tolerere BRAF- og/eller MEK-hæmmere.
• Deltagere med en kendt historie med kroniske virusinfektioner som angivet nedenfor. Hvis patienterne ikke har en kendt anamnese, er testning ikke påkrævet i screeningsperioden for at bekræfte, at patienten har en aktiv infektion.
• Kendt HBV-infektion defineret som hepatitis B-overfladeantigenreaktiv. BEMÆRK: Deltagere med HBV-infektion i stabil antiviral behandling i > 4 uger før den planlagte første undersøgelsesintervention og viral belastning bekræftet som uopdagelig under screening kan være kvalificerede.
• Kendt aktiv HCV-infektion defineret som påviselig HCV RNA (kvalitativ) infektion. BEMÆRK: Historien om HCV er ikke udelukkende, hvis deltageren har modtaget helbredende behandling, og virusbelastningen er bekræftet som uopdagelig under screening.
• Aktiv HIV-infektion. Dem med HIV-infektioner på antiretroviral kombinationsmedicin med stabilt CD4-tal >200/mikroliter målt inden for screeningsperioden. Hvis patienten ikke har en kendt anamnese med HIV, er testning ikke nødvendig under screeningen for at bekræfte tilstedeværelse eller fravær af HIV.
• Positiv serum graviditetstest
• Deltagere med screeningslaboratorieværdier uden for området som defineret nedenfor. BEMÆRK: Hæmatologiske evalueringer skal udføres >7 dage efter enhver blodtransfusion. Eller blodprodukttransfusion eller fra en hvilken som helst dosis af hæmatologisk vækstfaktor.
• Glomerulær filtrationshastighed (beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formlen) < 30 ml/min.
• Total bilirubin > 1,5 × ULN; deltagere med Gilberts syndrom udelukkes, hvis total bilirubin > 3,0 × ULN; eller direkte bilirubin > 1,5 × ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST): > 2,5 × ULN (> 5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
• Albumin < 3,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal < 1,5 × 10^9/L
• Absolut lymfocyttal < 0,5 × 10^9/L
• Blodpladeantal < 100 × 10^9/L
• Hæmoglobin < 9 g/dL
• Deltagere med en historie med allogent væv/fast organtransplantation