Ciclofosfamide metronomica con pembrolizumab nel melanoma refrattario agli inibitori del checkpoint

Criteri di inclusione:

• Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
• I pazienti devono avere melanoma non oculare di stadio III o stadio IV non resecabile secondo i criteri di stadiazione dell'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer non suscettibili di terapia locale
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 valutati dallo sperimentatore/radiologo. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata una progressione in tali lesioni.
• I partecipanti devono avere un punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 alla visita di screening.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• Funzionalità adeguata del midollo osseo, del fegato e dei reni
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dl
• Piastrine ≥75/mm3
• ANC ≥1,5/mm3
• Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault CrCl, ml/min = (140 - età) × (peso, kg) × (0,85 se femmina) / (72 × Cr, mg/dL).
• AST e ALT inferiori a 3 volte il limite superiore della norma o inferiori a 5 volte il limite superiore della norma con metastasi epatiche. T Bilirubina < 3,1 mg/dl.
• Recuperato dalle tossicità di pembrolizumab, escluse le tossicità endocrine
• Ricevuta di PD-1/PD-L1
• Per i pazienti con melanoma: entro 6 settimane (dose ogni 3 settimane) o 9 settimane (dose ogni 6 settimane) prima della prima dose della terapia sperimentale
• Le donne in età fertile devono aver effettuato un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Le donne in età fertile e gli uomini devono essere disposti e in grado di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare una gravidanza per la durata dello studio.
• I partecipanti maschi e femmine in età fertile che sono sessualmente attivi con un partner non sterilizzato devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dalla data di screening dello studio fino a 3 mesi dopo la dose finale dell'intervento in studio; la cessazione del controllo delle nascite dopo questo momento dovrà essere discussa con un medico responsabile.
• Alle donne in gravidanza o in allattamento non è consentito arruolarsi in questo studio.
• Ai partecipanti di sesso maschile non è consentito donare lo sperma dal momento dell'iscrizione fino a 6 mesi dopo la somministrazione degli interventi dello studio.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti con diagnosi di melanoma uveale oculare o metastatico
• Partecipanti con una storia di una malattia maligna diversa da quelli trattati in questo studio. Sono ammesse le seguenti eccezioni:
• Tumori maligni trattati in modo curativo e che non si sono ripresentati entro 2 anni. Intervalli più brevi possono essere presi in considerazione previa discussione con il ricercatore principale.
• Tumori cutanei a cellule basali e squamose completamente resecati.
• Qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto terapia, come la leucemia linfatica cronica.
• Carcinoma in situ completamente resecato di qualsiasi tipo
• Partecipanti non idonei alla ritrattazione con pembrolizumab a causa di un evento avverso correlato al trattamento durante un precedente regime anti-PD(L)-1 che ha portato all'interruzione di quella terapia precedente e che impedirebbe quindi il ritrattamento o con un evento avverso immuno-correlato (irAE ) di grado 3 o superiore
• Partecipanti con metastasi note non trattate o sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. NOTA: i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che si applichino TUTTE le seguenti condizioni:
• Le lesioni del sistema nervoso centrale trattate sono radiograficamente stabili (senza evidenza di progressione per ≥ 28 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio) dopo l'intervento (ad es. intervento chirurgico e/o radioterapia).
• Neurologicamente stabile e con una dose stabile di ≤ 10 mg di steroidi equivalenti al prednisone per almeno 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
• Immunoterapia sperimentale o standard (ad eccezione di pembrolizumab, nivolumab o relatlimab), chemioterapia o radioterapia entro 6-9 settimane dalla prima dose della terapia sperimentale (vedere Criteri di inclusione)
• Presenza di mutazione driver B-RAF senza previa somministrazione di inibitori BRAF +/- MEK, a meno che il paziente non rifiuti l'inibizione di BRAF +/- MEK per qualsiasi motivo o non sia in grado di tollerare gli inibitori BRAF e/o MEK.
• Partecipanti con una storia nota di infezioni virali croniche come indicato di seguito. Se i pazienti non hanno un'anamnesi nota, non sono necessari test durante il periodo di screening per confermare che il paziente abbia un'infezione attiva.
• Infezione nota da HBV definita come reattiva all'antigene di superficie dell'epatite B. NOTA: i partecipanti con infezione da HBV in terapia antivirale stabile per > 4 settimane prima del primo intervento di studio pianificato e carica virale confermata come non rilevabile durante lo screening possono essere idonei.
• Infezione attiva nota da HCV definita come infezione rilevabile da HCV RNA (qualitativa). NOTA: la storia di HCV non è escludente se il partecipante ha ricevuto un trattamento curativo e la carica virale è confermata come non rilevabile durante lo screening.
• Infezione attiva da HIV. Quelli con infezioni da HIV in terapia con farmaci antiretrovirali di combinazione con conta CD4 stabile > 200/microlitro misurata durante il periodo di screening. Se il paziente non ha una storia nota di HIV, non è necessario eseguire il test durante lo screening per confermare la presenza o l'assenza dell'HIV.
• Test di gravidanza su siero positivo
• Partecipanti con valori di laboratorio di screening fuori range come definito di seguito. NOTA: le valutazioni ematologiche devono essere eseguite >7 giorni da qualsiasi trasfusione di sangue. O da trasfusioni di sangue o da qualsiasi dose di fattore di crescita ematologico.
• Velocità di filtrazione glomerulare (calcolata utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) < 30 ml/min
• Bilirubina totale > 1,5 × ULN; i partecipanti con sindrome di Gilbert sono esclusi se bilirubina totale > 3,0 × ULN; o bilirubina diretta > 1,5 × ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST): > 2,5 × ULN (> 5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
• Albumina < 3,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 × 10^9/L
• Conta assoluta dei linfociti < 0,5 × 10^9/L
• Conta piastrinica < 100 × 10^9/L
• Emoglobina < 9 g/dl
• Partecipanti con una storia di trapianto allogenico di tessuto/organo solido