Metronomický cyklofosfamid s pembrolizumabem u refrakterního melanomu s inhibitorem Checkpoint

Kritéria zahrnutí:

• Věk ≥18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
• Pacienti musí mít neresekovatelný neokulární melanom stadia III nebo stadia IV podle American Joint Committee on Cancer 8th Edition Staging Criteria, která nejsou vhodná pro lokální terapii
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1 podle hodnocení zkoušejícího/radiologie. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Účastníci musí mít při screeningové návštěvě skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin
• Hemoglobin ≥8,0 g/dl
• Krevní destičky ≥75/mm3
• ANC ≥1,5/mm3
• Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault CrCl, ml/min = (140 – věk) × (hmotnost, kg) × (0,85 u žen) / (72 × Cr, mg/dl).
• AST a ALT nižší než 3násobek horní hranice normy nebo nižší než 5násobek horní hranice normy s metastázami v játrech. T Bilirubin < 3,1 mg/dl.
• Zotaveno z toxicity pembrolizumabu, s výjimkou endokrinní toxicity
• Příjem PD-1/PD-L1
• U pacientů s melanomem: do 6 týdnů (dávkování každé 3 týdny) nebo 9 týdnů (dávkování každých 6 týdnů) před první dávkou hodnocené terapie
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby
• Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni a schopni používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po dobu trvání studie.
• Muži a ženy ve fertilním věku, kteří jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným partnerem, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce od data screeningu ve studii do 3 měsíců po poslední dávce studijní intervence; ukončení antikoncepce po tomto bodu projedná s odpovědným lékařem.
• Těhotné nebo kojící ženy se do této studie nemohou přihlásit.
• Mužští účastníci nesmějí darovat sperma od doby zařazení do 6 měsíců po provedení studijních intervencí.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci s diagnózou očního nebo metastatického uveálního melanomu
• Účastníci s anamnézou jiného maligního onemocnění než těch, kteří byli léčeni v této studii. Jsou povoleny následující výjimky:
• Malignity, které byly léčeny kurativní a neopakovaly se do 2 let. Kratší intervaly lze zvážit po projednání s hlavním řešitelem.
• Kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže.
• Jakákoli malignita považovaná za indolentní a nikdy nevyžadující terapii, jako je chronická lymfocytární leukémie.
• Kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu
• Účastníci nezpůsobilí k přeléčení pembrolizumabem kvůli AE souvisejícímu s léčbou, zatímco byli v předchozím anti-PD(L)-1 režimu, který vedl k přerušení této předchozí léčby, a tak by zabránil opětovné léčbě nebo s imunitně podmíněnou nežádoucí příhodou (irAE ) třídy 3 nebo vyšší
• Účastníci se známými neléčenými nebo symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou. POZNÁMKA: Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že platí VŠECHNY následující podmínky:
• Ošetřené léze CNS jsou radiograficky stabilní (bez důkazu progrese po dobu ≥ 28 dnů před první dávkou studijního zásahu) po intervenci (např. chirurgickém zákroku a/nebo ozařování).
• Neurologicky stabilní a na stabilní dávce ≤ 10 mg steroidů ekvivalentních prednisonu po dobu alespoň 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Vyšetřovací nebo standardní imunoterapie (s výjimkou pembrolizumabu, nivolumabu nebo relatlimabu), chemoterapie nebo ozařování během 6–9 týdnů po první dávce hodnocené terapie (viz Kritéria pro zařazení)
• Přítomnost mutace řidiče B-RAF bez předchozího příjmu inhibitorů BRAF +/- MEK, pokud pacient z jakéhokoli důvodu neodmítne inhibici BRAF +/- MEK nebo není schopen tolerovat inhibitory BRAF a/nebo MEK.
• Účastníci se známou anamnézou chronických virových infekcí, jak je uvedeno níže. Pokud pacienti nemají známou anamnézu, není testování během období screeningu vyžadováno, aby se potvrdilo, že pacient má aktivní infekci.
• Známá infekce HBV definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B. POZNÁMKA: Účastníci s infekcí HBV na stabilní antivirové léčbě po dobu > 4 týdnů před plánovanou první intervencí studie a virovou náloží potvrzenou jako nedetekovatelnou během screeningu mohou být způsobilí.
• Známá aktivní HCV infekce definovaná jako detekovatelná HCV RNA (kvalitativní) infekce. POZNÁMKA: Anamnéza HCV není vylučující, pokud účastník podstoupil kurativní léčbu a virová nálož byla během screeningu potvrzena jako nedetekovatelná.
• Aktivní infekce HIV. Pacienti s infekcí HIV užívající kombinovanou antiretrovirovou medikaci se stabilním počtem CD4 > 200/mikrolitr, jak bylo naměřeno během období screeningu. Pokud pacient nemá v anamnéze HIV, není testování během screeningu nutné k potvrzení přítomnosti nebo nepřítomnosti HIV.
• Pozitivní těhotenský test v séru
• Účastníci s laboratorními hodnotami screeningu mimo rozsah, jak je definováno níže. POZNÁMKA: Hematologická vyšetření musí být provedena > 7 dní po jakékoli krevní transfuzi. Nebo transfuze krevních produktů nebo z jakékoli dávky hematologického růstového faktoru.
• Glomerulární filtrační rychlost (vypočtená pomocí vzorce pro spolupráci při epidemiologii chronického onemocnění ledvin) < 30 ml/min
• Celkový bilirubin > 1,5 × ULN; účastníci s Gilbertovým syndromem jsou vyloučeni, pokud je celkový bilirubin > 3,0 × ULN; nebo přímý bilirubin > 1,5 × ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST): > 2,5 × ULN (> 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
• Albumin < 3,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů < 1,5 × 10^9/l
• Absolutní počet lymfocytů < 0,5 × 10^9/l
• Počet krevních destiček < 100 × 10^9/l
• Hemoglobin < 9 g/dl
• Účastníci s anamnézou alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu