Stereotaktyczna aspiracja krwiaka pnia mózgu: prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne (SABSH)

1. Tło i uzasadnienie badań Pierwotne krwotoki pnia mózgu (PBSH) stanowią najcięższą i zagrażającą życiu postać samoistnego krwotoku śródmózgowego. Ze względu na krytyczną lokalizację anatomiczną obejmującą ośrodki życiowe, wiąże się z wysoką śmiertelnością (30-dniowa śmiertelność waha się od 47% do 80%) oraz niezwykle złymi wynikami neurologicznymi. Przez długi czas optymalna strategia leczenia PBSH, zwłaszcza wartość interwencji chirurgicznej, była przedmiotem istotnej światowej kontrowersji. Wpływowe międzynarodowe wytyczne, takie jak te od Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego/Amerykańskiego Towarzystwa Udaru Mózgu (AHA/ASA), nadal uznają operację w PBSH za przeciwwskazanie względne lub bezwzględne, głównie z powodu braku dowodów wysokiego poziomu.

   Jednocześnie, wraz z postępami w neuroobrazowaniu, neuronawigacji i małoinwazyjnych technikach chirurgicznych, kilka ośrodków medycznych w Chinach stopniowo eksplorowało interwencje chirurgiczne w PBSH, w tym aspirację stereotaktyczną i ewakuację neuroendoskopową, gromadząc znaczne doświadczenie kliniczne. Chiński Konsensus Ekspertów z 2022 roku dotyczący Diagnostyki i Leczenia Pierwotnego Krwotoku Pnia Mózgu sugeruje, że leczenie chirurgiczne można rozważyć u określonych pacjentów, takich jak osoby z objętością krwiaka ≥5 ml i wynikiem w Skali Śpiączki Glasgow (GCS) ≥7, po dokładnej ocenie. Jednak konsensus w dużej mierze opiera się na analizach retrospektywnych lub małych seriach przypadków, dostarczając ograniczonych dowodów, które nie są wystarczające do kierowania powszechną praktyką kliniczną.

   Podstawowy dylemat w obecnym podejmowaniu decyzji klinicznych leży w rozbieżności między teorią a praktyką. Teoretycznie, wczesne usunięcie krwiaka może złagodzić ucisk na struktury pnia mózgu i ułatwić powrót neurologiczny. W praktyce jednak ryzyka związane z operacją, heterogeniczność w doborze pacjentów, różnice w czasie i technice operacji oraz inne czynniki pozostawiają niejasnym, czy interwencja chirurgiczna przynosi ogólną korzyść kliniczną. Dlatego przeprowadzenie rygorystycznie zaprojektowanego i właściwie przeprowadzonego wieloośrodkowego randomizowanego badania kontrolowanego (RCT) w celu porównania wpływu małoinwazyjnej aspiracji stereotaktycznej w porównaniu ze standardowym leczeniem zachowawczym na wyniki pacjentów jest pilne i najwyższej wagi. Takie badanie jest niezbędne, aby wypełnić istniejącą lukę dowodową i ustalić naukowy protokół leczenia.

2. Cele i podstawowa treść badań 2.1 Cel badania Głównym celem tego badania jest systematyczne porównanie skuteczności i bezpieczeństwa aspiracji stereotaktycznej krwiaka pnia mózgu w porównaniu z samym leczeniem zachowawczym u kwalifikujących się pacjentów z PBSH poprzez prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane. Skupia się na ocenie różnicy w odsetku zgonów i niepełnosprawności (przy użyciu skali zmodyfikowanej Rankina [MRS] jako podstawowej metryki) w 3 miesiące po leczeniu. Celem jest dostarczenie wysokiej jakości, uogólnialnych danych medycznych opartych na dowodach, aby informować podejmowanie decyzji klinicznych w krwotoku pnia mózgu.

   2.2 Treść badań

   To badanie skupia się na najbardziej wymagającej populacji pacjentów w praktyce klinicznej: osobach z umiarkowanym do ciężkiego pierwotnym PBSH. Poprzez losowe przydzielenie pacjentów spełniających ścisłe kryteria włączenia i wykluczenia do grupy interwencji chirurgicznej (aspiracja stereotaktyczna) lub grupy leczenia zachowawczego (standardowa terapia zachowawcza), badanie obiektywnie oceni, w ramach jednolitego i ustandaryzowanego leczenia i obserwacji:

   1. Czy interwencja chirurgiczna może znacząco poprawić wyniki funkcjonalne neurologiczne pacjentów (punkt końcowy pierwszorzędowy).
   2. Różnice między dwiema grupami w częstości występowania różnych powikłań (np. ponownego krwawienia, infekcji, wodogłowia), długości pobytu na oddziale intensywnej terapii (ICU) i całkowitej długości pobytu szpitalnego (punkty końcowe drugorzędowe).
   3. Profil bezpieczeństwa i spektrum zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem chirurgicznym.

3. Projekt badania i wyróżniki metodologiczne 3.1 Ogólny projekt Jest to wieloośrodkowe, prospektywne, pojedynczo zaślepione (z zaślepionymi oceniającymi wyniki), randomizowane badanie kontrolowane.

   3.2 Dobór uczestników Kryteria włączenia: Precyzyjnie celuje w populację prawdopodobnie korzystającą z interwencji z relatywnie kontrolowalnym ryzykiem. Kryteria obejmują: ① Pierwotny PBSH potwierdzony TK/MR, z objętością krwiaka >5 ml; ② Czas od początku do przyjęcia do szpitala i diagnozy w ciągu 24 godzin; ③ Wynik w Skali Śpiączki Glasgow (GCS) 4-8 (śpiączka umiarkowana do ciężkiej); ④ Wynik w Skali Udarowej Narodowych Instytutów Zdrowia (NIHSS) ≥21 (ciężki deficyt neurologiczny); ⑤ Wiek między 18 a 65 lat; ⑥ Obecność spontanicznego oddychania przy przyjęciu.

   Kryteria wykluczenia: Celem jest wykluczenie przypadków krwotoku nie-nadciśnieniowego, pacjentów z wysokim ryzykiem chirurgicznym oraz osób niezdolnych do ukończenia obserwacji. Kryteria obejmują: Krwotok spowodowany malformacją naczyniową, jamistością lub udarem nowotworowym; obecność ciężkich chorób współistniejących, takich jak znaczna niewydolność serca, wątroby lub nerek, lub nowotwory złośliwe; niedawna historia stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwkrzepliwych; oraz jakikolwiek stan, który może uniemożliwić ukończenie 3-miesięcznej obserwacji.

   3.3 Randomizacja i zaślepienie Randomizacja: Zostanie zastosowany scentralizowany system randomizacji zarządzany jednolicie przez główny ośrodek (Pierwszy Szpital Kliniczny, Szkoła Medyczna Uniwersytetu Zhejiang). Zostanie użyta randomizacja warstwowa, z wiekiem (18-45 lat, 46-65 lat) jako czynnikiem stratyfikacji, aby zapewnić równowagę wyjściową między grupami. Uczestniczące ośrodki uzyskają wyniki przydziału leczenia poprzez ten system po włączeniu pacjenta.

   Zaślepienie: Zostanie wdrożony projekt pojedynczo zaślepiony. Leczący klinicyści i sami pacjenci będą świadomi przydziału do grupy (z powodów etycznych i praktycznych). Jednak koordynatorzy badań klinicznych lub oceniający odpowiedzialni za zbieranie danych dla punktu końcowego pierwszorzędowego (wynik MRS) i niektórych punktów końcowych drugorzędowych będą zaślepieni co do przydziału grupy, aby zminimalizować błąd oceny.

   3.4 Interwencje Grupa aspiracji stereotaktycznej: Oprócz standardowego leczenia zachowawczego, ta grupa przejdzie "aspirację stereotaktyczną krwiaka pnia mózgu wspomaganą robotycznie + drenaż jamy krwiaka." Protokół podkreśla użycie systemów nawigacji stereotaktycznej, aby zapewnić precyzję i bezpieczeństwo chirurgiczne.

   Grupa leczenia zachowawczego: Ta grupa otrzyma kompleksowe, ustandaryzowane leczenie zachowawcze. Protokół szczegółowo opisuje pełny zestaw działań zarządczych, w tym kontrolę ciśnienia krwi, wsparcie oddechowe, sedację i analgezję, hemostazę, profilaktykę wrzodów stresowych, zapobieganie infekcjom oraz profilaktykę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

   3.5 Punkty końcowe Punkt końcowy pierwszorzędowy: Wynik w zmodyfikowanej skali Rankina (MRS) w 3 miesiące po leczeniu. Ta międzynarodowo uznana skala jest podstawowym narzędziem do oceny niepełnosprawności po udarze, oceniana od 0 do 6, z wyższymi wynikami wskazującymi na większą niepełnosprawność lub śmierć. To badanie przeanalizuje różnicę w rozkładzie wyników MRS między grupami.

   Punkty końcowe drugorzędowe: Obejmują wiele wymiarów bezpieczeństwa i wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej, w tym: ① Częstość powikłań: ostre wodogłowie, infekcja wewnątrzczaszkowa, zapalenie płuc, ponowne krwawienie; ② Wskaźniki związane z hospitalizacją: długość pobytu na ICU, całkowita długość pobytu szpitalnego; ③ Inne parametry fizjologiczne i laboratoryjne zebrane podczas hospitalizacji.

   3.6 Obliczenie wielkości próby Na podstawie wstępnych danych próbnych lub poprzedniej literatury i analizy statystycznej, całkowita wielkość próby została ustalona na 300 pacjentów, z 150 pacjentami w każdej grupie.

   3.7 Przebieg badania i obserwacja

   1. Skrining i rekrutacja: Uczestniczące ośrodki przeprowadzą pilny skrining potencjalnie kwalifikujących się pacjentów. Kwalifikujący się pacjenci, którzy wyrażą świadomą zgodę, zostaną włączeni poprzez scentralizowany system randomizacji.
   2. Faza leczenia: Pacjenci otrzymają przydzielone leczenie zgodnie z protokołem i będą ściśle monitorowani.
   3. Faza obserwacji: Ustanowiono kluczowe punkty czasowe obserwacji, w tym przy włączeniu (dzień 0), dzień 3, 1 miesiąc po wypisie (dzień 30) oraz ocenę punktu końcowego pierwszorzędowego w 3 miesiące (dzień 90). Wyniki MRS i inne dane będą zbierane poprzez wizyty kontrolne lub ustrukturyzowane telefoniczne wywiady obserwacyjne.

4. Zarządzanie danymi i kontrola jakości

   1. Zbieranie danych: Zostanie użyty system Elektronicznego Przechwytywania Danych (EDC) ze standaryzowanymi formularzami raportowania przypadków (CRF).
   2. Zapewnienie jakości: Zostanie opracowany i wdrożony szczegółowy Plan Kontroli Jakości (QCP). Obejmuje to rutynową zdalną weryfikację danych, okresowy monitoring na miejscu oraz potencjalne audyty danych. Wszystkie uczestniczące ośrodki muszą być szpitalami trzeciego stopnia klasy A z doświadczeniem w wykonywaniu co najmniej 10 zabiegów małoinwazyjnych dla PBSH rocznie, aby zapewnić jednorodność techniczną.

5. Uwagi etyczne i bezpieczeństwa

   1. Przegląd etyczny: Protokół badania musi zostać zatwierdzony przez Komisję ds. Etyki Badań Naukowych (IRB)/Komitet Etyki każdego uczestniczącego ośrodka i zarejestrowany w instytucji badań klinicznych.
   2. Świadoma zgoda: Pisemną świadomą zgodę musi wyrazić pacjent lub jego prawnie upoważniony przedstawiciel przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
   3. Monitorowanie bezpieczeństwa: Zostanie ustanowiony ścisły system zgłaszania Zdarzeń Niepożądanych (AE) i Poważnych Zdarzeń Niepożądanych (SAE). Wszystkie SAE muszą być zgłaszane do głównego ośrodka i lokalnego komitetu etycznego w ciągu 24 godzin. Protokół szczegółowo opisuje ryzyka specyficzne dla chirurgii nakłucia pnia mózgu (np. krwawienie w trakcie, uszkodzenie pnia mózgu) oraz odpowiednie plany postępowania.
   4. Kryteria zawieszenia/zakończenia badania: Zdefiniowano jasne kryteria przedwczesnego zakończenia całego badania z powodu obaw o bezpieczeństwo, dyrektyw administracyjnych lub żądań komitetów etycznych.

6. Zespół badawczy i harmonogram

   1. Sponsor i ośrodek główny: Pierwszy Szpital Kliniczny, Szkoła Medyczna Uniwersytetu Zhejiang.
   2. Uczestniczące ośrodki: Dziesiątki wiodących ośrodków neurochirurgicznych w całych Chinach, rozmieszczonych w wielu regionach, zapewniając reprezentatywność badania i efektywność rekrutacji.
   3. Oczekiwany harmonogram: Całkowity czas trwania badania planowany jest na 3 lata, podzielony na: Faza przygotowań i rozpoczęcia (6 miesięcy), Faza rekrutacji i leczenia pacjentów (18 miesięcy), Faza czyszczenia i analizy danych (6 miesięcy) oraz Faza pisania i publikacji manuskryptu (6 miesięcy).
7. Oczekiwany wpływ i znaczenie

To badanie jest ambitnym i rygorystycznie zaprojektowanym kluczowym badaniem klinicznym zainicjowanym przez chińską społeczność neurochirurgiczną, skierowanym na "strefę zakazu operacyjnego" krwotoku pnia mózgu. Jego przewidywane wyniki mają znaczący wpływ w następujących obszarach:

1. Dostarczenie Dowodów Wysokiego Poziomu: Wygenerowanie pierwszych wieloośrodkowych dowodów RCT dotyczących skuteczności chirurgii małoinwazyjnej w PBSH, bezpośrednio kwestionując lub weryfikując obecne międzynarodowe i krajowe zalecenia wytycznych.
2. Kierowanie Praktyką Kliniczną: Wyjaśnienie wartości aspiracji stereotaktycznej w określonych podgrupach pacjentów z PBSH, dostarczając neurochirurgom i lekarzom neurointensywnej terapii jasnych wskazówek do podejmowania decyzji.
3. Poprawa Wyników Pacjentów: Jeśli badanie potwierdzi korzyść chirurgiczną, ma potencjał znaczącego zmniejszenia śmiertelności i wskaźników niepełnosprawności u tych krytycznie chorych pacjentów, łagodząc obciążenie rodzin i społeczeństwa.
4. Promowanie Standaryzacji Technicznej: Ustandaryzowane protokoły leczenia, procesy chirurgiczne i normy zarządzania okołooperacyjnego opracowane podczas badania mogą być promowane w całym kraju, podnosząc ogólne standardy diagnostyczne i terapeutyczne tej choroby.

Podsumowując, udana implementacja i ukończenie tego badania mają potencjał rozwiązania dylematu terapeutycznego wokół krwotoku pnia mózgu, stanowiąc eksplorację o istotnej wartości klinicznej i znaczeniu naukowym.