Aspiração Estereotáxica de Hematoma do Tronco Encefálico: um Ensaio Clínico Prospectivo, Multicêntrico e Randomizado Controlado (SABSH)

1. Antecedentes e Racionalização da Investigação A hemorragia primária do tronco cerebral (HPTC) representa a forma mais grave e potencialmente fatal de hemorragia intracerebral espontânea. Devido à sua localização anatómica crítica, que envolve centros vitais, está associada a uma elevada mortalidade (taxas de mortalidade aos 30 dias variando entre 47% e 80%) e a resultados neurológicos extremamente pobres. Durante muito tempo, a estratégia de tratamento ideal para a HPTC, particularmente o valor da intervenção cirúrgica, tem sido objeto de controvérsia global significativa. Diretrizes internacionais influentes, como as da American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA), ainda consideram a cirurgia para HPTC uma contraindicação relativa ou absoluta, principalmente devido à falta de evidências de alto nível.

   Simultaneamente, com os avanços na neuroimagem, neuronavegação e técnicas cirúrgicas minimamente invasivas, vários centros médicos na China têm explorado progressivamente intervenções cirúrgicas para HPTC, incluindo aspiração estereotáxica e evacuação neuroendoscópica, acumulando considerável experiência clínica. O Consenso de Especialistas Chinês de 2022 sobre o Diagnóstico e Tratamento da Hemorragia Primária do Tronco Cerebral sugere que o tratamento cirúrgico pode ser considerado para pacientes específicos, como aqueles com volume de hematoma ≥5 ml e uma pontuação na Escala de Coma de Glasgow (ECG) ≤7, após avaliação completa. No entanto, o consenso baseia-se amplamente em análises retrospetivas ou pequenas séries de casos, fornecendo evidências limitadas que são insuficientes para orientar a prática clínica generalizada.

   O dilema central na tomada de decisão clínica atual reside na desconexão entre teoria e prática. Teoricamente, a evacuação precoce do hematoma pode aliviar a compressão nas estruturas do tronco cerebral e facilitar a recuperação neurológica. Na prática, no entanto, os riscos inerentes à cirurgia, a heterogeneidade na seleção de pacientes, variações no momento e técnica cirúrgica, e outros fatores deixam incerto se a intervenção cirúrgica oferece um benefício clínico líquido. Portanto, realizar um ensaio clínico randomizado multicêntrico (ECR) rigorosamente concebido e devidamente executado para comparar o impacto da aspiração minimamente invasiva estereotáxica versus o tratamento médico conservador padrão nos resultados dos pacientes é de importância urgente e primordial. Tal estudo é essencial para preencher a lacuna de evidências existente e estabelecer um protocolo de tratamento científico.

2. Objetivos e Conteúdo Central da Investigação 2.1 Objetivo da Investigação O principal objetivo deste estudo é comparar sistematicamente a eficácia e segurança da aspiração estereotáxica do hematoma do tronco cerebral versus o tratamento conservador isolado em pacientes elegíveis com HPTC, através de um ensaio prospetivo, multicêntrico e randomizado controlado. O foco está na avaliação da diferença na taxa de morte e incapacidade (utilizando a Escala de Rankin Modificada [ERM] como métrica central) aos 3 meses após o tratamento. O objetivo é fornecer dados médicos baseados em evidências de alta qualidade e generalizáveis para informar a tomada de decisão clínica para hemorragia do tronco cerebral.

   2.2 Conteúdo da Investigação

   Este estudo foca-se na população de pacientes mais desafiadora na prática clínica: aqueles com HPTC primária moderada a grave. Ao atribuir aleatoriamente pacientes que cumprem critérios de inclusão e exclusão rigorosos ao grupo de intervenção cirúrgica (aspiração estereotáxica) ou ao grupo de tratamento médico (terapia conservadora padrão), o estudo avaliará objetivamente, dentro de um quadro de tratamento e seguimento unificado e padronizado:

   1. Se a intervenção cirúrgica pode melhorar significativamente os resultados funcionais neurológicos dos pacientes (desfecho primário).
   2. Diferenças entre os dois grupos na incidência de várias complicações (por exemplo, re-hemorragia, infeção, hidrocefalia), duração da estadia na unidade de cuidados intensivos (UCI) e duração total da hospitalização (desfechos secundários).
   3. O perfil de segurança e o espetro de eventos adversos associados ao tratamento cirúrgico.

3. Desenho do Estudo e Destaques Metodológicos 3.1 Desenho Global Este é um estudo multicêntrico, prospetivo, simples-cego (com avaliadores de desfechos cegos), randomizado controlado.

   3.2 Seleção de Sujeitos Critérios de Inclusão: Foca-se precisamente numa população com probabilidade de beneficiar da intervenção com riscos relativamente controláveis. Os critérios incluem: ① HPTC primária confirmada por TC/RM, com volume de hematoma >5 ml; ② Tempo desde o início até à admissão hospitalar e diagnóstico dentro de 24 horas; ③ Pontuação na Escala de Coma de Glasgow (ECG) de 4-8 (coma moderado a grave); ④ Pontuação na Escala de AVC dos Institutos Nacionais de Saúde (NIHSS) ≥21 (défice neurológico grave); ⑤ Idade entre 18 e 65 anos; ⑥ Presença de respiração espontânea na admissão.

   Critérios de Exclusão: Visa excluir casos de hemorragia não hipertensiva, pacientes com alto risco cirúrgico e aqueles incapazes de completar o seguimento. Os critérios incluem: Hemorragia causada por malformação vascular, cavernoma ou acidente vascular tumoral; presença de comorbilidades graves como insuficiência cardíaca, hepática ou renal significativa, ou tumores malignos; histórico recente de uso de medicação antiplaquetária ou anticoagulante; e qualquer condição que se preveja impedir a conclusão do seguimento de 3 meses.

   3.3 Randomização e Cegamento Randomização: Será utilizado um sistema de randomização central gerido uniformemente pelo centro principal (O Primeiro Hospital Afiliado, Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang). Será utilizada randomização estratificada, com a idade (18-45 anos, 46-65 anos) como fator de estratificação para garantir o equilíbrio basal entre os dois grupos. Os centros participantes obterão os resultados da atribuição de tratamento através deste sistema após a inclusão do paciente.

   Cegamento: Será implementado um desenho simples-cego. Os clínicos tratantes e os próprios pacientes estarão cientes da atribuição do grupo (por razões éticas e práticas). No entanto, os coordenadores ou avaliadores de investigação clínica responsáveis pela recolha de dados para o desfecho primário (pontuação ERM) e alguns desfechos secundários estarão cegos para a atribuição do grupo para minimizar o viés de avaliação.

   3.4 Intervenções Grupo de Aspiração Estereotáxica: Além do tratamento médico padrão, este grupo será submetido a "aspiração estereotáxica assistida por robô do hematoma do tronco cerebral + drenagem da cavidade do hematoma". O protocolo enfatiza o uso de sistemas de orientação estereotáxica para garantir precisão e segurança cirúrgicas.

   Grupo de Tratamento Conservador: Este grupo receberá gestão médica padronizada e abrangente. O protocolo detalha um conjunto completo de medidas de gestão, incluindo controlo da pressão arterial, suporte respiratório, sedação e analgesia, hemostasia, profilaxia de úlcera de stresse, prevenção de infeções e profilaxia de tromboembolismo venoso.

   3.5 Desfechos Desfecho Primário: A pontuação na Escala de Rankin Modificada (ERM) aos 3 meses após o tratamento. Esta escala internacionalmente reconhecida é a ferramenta central para avaliar a incapacidade após um acidente vascular, pontuada de 0 a 6, com pontuações mais altas indicando maior incapacidade ou morte. Este estudo analisará a diferença de distribuição das pontuações ERM entre os dois grupos.

   Desfechos Secundários: Abrangem múltiplas dimensões de segurança e utilização de recursos de saúde, incluindo: ① Incidência de Complicações: hidrocefalia aguda, infeção intracraniana, infeção pulmonar, re-hemorragia; ② Métricas Relacionadas à Hospitalização: duração da estadia na UCI, duração total da hospitalização; ③ Outros parâmetros fisiológicos e laboratoriais recolhidos durante a hospitalização.

   3.6 Cálculo do Tamanho da Amostra Com base em dados de ensaio preliminares ou literatura anterior e análise estatística, o tamanho total da amostra foi determinado em 300 pacientes, com 150 pacientes em cada grupo.

   3.7 Fluxo do Estudo e Seguimento

   1. Triagem e Inclusão: Os centros participantes realizarão triagem urgente de pacientes potencialmente elegíveis. Pacientes elegíveis que forneçam consentimento informado serão incluídos através do sistema de randomização central.
   2. Fase de Tratamento: Os pacientes receberão o tratamento atribuído de acordo com o protocolo e serão monitorizados de perto.
   3. Fase de Seguimento: São estabelecidos pontos-chave de seguimento, incluindo na inclusão (Dia 0), Dia 3, 1 mês após alta (Dia 30) e a avaliação do desfecho primário aos 3 meses (Dia 90). As pontuações ERM e outros dados serão recolhidos através de consultas de revisão ou seguimentos telefónicos estruturados.

4. Gestão de Dados e Controlo de Qualidade

   1. Recolha de Dados: Será utilizado um sistema de Captura Eletrónica de Dados (EDC) com Formulários de Relato de Caso (CRF) padronizados.
   2. Garantia de Qualidade: Será desenvolvido e implementado um Plano de Controlo de Qualidade (QCP) detalhado. Isto inclui verificação remota de dados de rotina, monitorização periódica no local e potenciais auditorias de dados. Todos os centros participantes são obrigados a ser hospitais terciários de Grau A com experiência na realização de pelo menos 10 procedimentos minimamente invasivos para HPTC anualmente para garantir homogeneidade técnica.

5. Considerações Éticas e de Segurança

   1. Revisão Ética: O protocolo do estudo deve ser aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comité de Ética de cada centro participante e arquivado na instituição do ensaio clínico.
   2. Consentimento Informado: Deve ser obtido consentimento informado escrito do paciente ou do seu representante legalmente autorizado antes do início de quaisquer procedimentos relacionados com o estudo.
   3. Monitorização de Segurança: Será estabelecido um sistema rigoroso para reporte de Eventos Adversos (EA) e Eventos Adversos Graves (EAG). Todos os EAG devem ser reportados ao centro principal e ao comité de ética local dentro de 24 horas. O protocolo descreve especificamente riscos únicos da cirurgia de punção do tronco cerebral (por exemplo, hemorragia do trajeto, lesão do tronco cerebral) e planos de gestão correspondentes.
   4. Critérios de Suspensão/Terminação do Estudo: São definidos critérios claros para terminar prematuramente todo o estudo devido a preocupações de segurança, diretivas administrativas ou pedidos de comités de ética.

6. Equipa de Investigação e Cronograma

   1. Patrocinador e Centro Líder: O Primeiro Hospital Afiliado, Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang.
   2. Centros Participantes: Dezenas de centros líderes de neurocirurgia em toda a China, distribuídos em múltiplas regiões, garantindo a representatividade e eficiência de inclusão do estudo.
   3. Cronograma Esperado: A duração total do estudo está planeada para 3 anos, especificamente dividida em: Fase de Preparação e Arranque (6 meses), Fase de Recrutamento e Tratamento de Pacientes (18 meses), Fase de Limpeza e Análise de Dados (6 meses) e Fase de Redação e Publicação do Manuscrito (6 meses).
7. Impacto e Significância Esperados

Este estudo é um ensaio clínico pivotal ambicioso e rigorosamente concebido iniciado pela comunidade neurocirúrgica chinesa visando a "zona proibida cirúrgica" da hemorragia do tronco cerebral. Os seus resultados antecipados espera-se que tenham um impacto significativo nas seguintes áreas:

1. Fornecer Evidências de Alto Nível: Gerar as primeiras evidências de ECR multicêntrico sobre a eficácia da cirurgia minimamente invasiva para HPTC, desafiando ou validando diretamente as recomendações atuais de diretrizes internacionais e nacionais.
2. Orientar a Prática Clínica: Clarificar o valor da aspiração estereotáxica em subgrupos específicos de pacientes com HPTC, fornecendo aos neurocirurgiões e médicos de cuidados neurocríticos orientações claras de tomada de decisão.
3. Melhorar os Resultados dos Pacientes: Se o estudo confirmar um benefício cirúrgico, tem o potencial de reduzir significativamente as taxas de mortalidade e incapacidade nestes pacientes gravemente doentes, aliviando o fardo nas famílias e na sociedade.
4. Promover a Padronização Técnica: Os protocolos de tratamento padronizados, fluxos de trabalho cirúrgicos e normas de gestão perioperatória desenvolvidos durante o estudo podem ser promovidos nacionalmente, elevando os padrões gerais de diagnóstico e terapêutica para esta doença.

Em conclusão, a implementação e conclusão bem-sucedidas deste estudo têm o potencial de resolver o dilema terapêutico em torno da hemorragia do tronco cerebral, representando uma exploração de valor clínico substancial e significância científica.