Стереотаксическая аспирация гематомы ствола головного мозга: проспективное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (SABSH)

1. Научный фон и обоснование Первичное кровоизлияние в ствол мозга (ПКСМ) представляет собой наиболее тяжелую и угрожающую жизни форму спонтанного внутримозгового кровоизлияния. Из-за его критического анатомического расположения, затрагивающего жизненно важные центры, оно связано с высокой смертностью (30-дневная летальность составляет от 47% до 80%) и крайне неблагоприятными неврологическими исходами. В течение длительного времени оптимальная стратегия лечения ПКСМ, в частности ценность хирургического вмешательства, была предметом значительных глобальных споров. Влиятельные международные рекомендации, такие как рекомендации Американской кардиологической ассоциации/Американской ассоциации по инсульту (AHA/ASA), по-прежнему рассматривают операцию при ПКСМ как относительное или абсолютное противопоказание, главным образом из-за отсутствия доказательств высокого уровня.

   В то же время, с развитием нейровизуализации, нейронавигации и малоинвазивных хирургических техник, несколько медицинских центров в Китае постепенно исследовали хирургические вмешательства при ПКСМ, включая стереотаксическую аспирацию и нейроэндоскопическую эвакуацию, накопив значительный клинический опыт. Китайский экспертный консенсус 2022 года по диагностике и лечению первичного кровоизлияния в ствол мозга предполагает, что хирургическое лечение может быть рассмотрено для конкретных пациентов, например, с объемом гематомы ≥5 мл и оценкой по шкале комы Глазго (ШКГ) ≤7, после тщательной оценки. Однако консенсус в значительной степени основан на ретроспективных анализах или небольших сериях случаев, предоставляя ограниченные доказательства, недостаточные для руководства широкой клинической практикой.

   Основная дилемма в текущем клиническом принятии решений заключается в разрыве между теорией и практикой. Теоретически, ранняя эвакуация гематомы может уменьшить компрессию структур ствола мозга и способствовать неврологическому восстановлению. На практике, однако, риски, присущие операции, гетерогенность в отборе пациентов, вариации в сроках и технике хирургического вмешательства, а также другие факторы оставляют неясным, обеспечивает ли хирургическое вмешательство чистую клиническую пользу. Поэтому проведение тщательно спланированного и правильно выполненного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) для сравнения влияния стереотаксической малоинвазивной аспирации со стандартным консервативным медикаментозным лечением на исходы пациентов является срочной и первостепенной важности. Такое исследование необходимо для заполнения существующего пробела в доказательствах и установления научного протокола лечения.

2. Цели исследования и основное содержание 2.1 Цель исследования Основная цель данного исследования — систематически сравнить эффективность и безопасность стереотаксической аспирации гематомы ствола мозга с консервативным лечением у подходящих пациентов с ПКСМ посредством проспективного, многоцентрового, рандомизированного контролируемого исследования. Основное внимание уделяется оценке разницы в частоте смерти и инвалидности (с использованием оценки по модифицированной шкале Рэнкина [MRS] в качестве основного показателя) через 3 месяца после лечения. Цель — предоставить высококачественные, обобщаемые данные доказательной медицины для информирования клинического принятия решений при кровоизлиянии в ствол мозга.

   2.2 Содержание исследования

   Это исследование сосредоточено на самой сложной популяции пациентов в клинической практике: пациентах с умеренно-тяжелым первичным ПКСМ. Путем случайного распределения пациентов, соответствующих строгим критериям включения и исключения, либо в группу хирургического вмешательства (стереотаксическая аспирация), либо в группу медикаментозного лечения (стандартная консервативная терапия), исследование объективно оценит, в рамках единой и стандартизированной схемы лечения и наблюдения:

   1. Может ли хирургическое вмешательство значимо улучшить функциональные неврологические исходы пациентов (первичная конечная точка).
   2. Различия между двумя группами в частоте различных осложнений (например, повторное кровоизлияние, инфекция, гидроцефалия), продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ) и общей продолжительности госпитализации (вторичные конечные точки).
   3. Профиль безопасности и спектр нежелательных явлений, связанных с хирургическим лечением.

3. Дизайн исследования и методологические особенности 3.1 Общий дизайн Это многоцентровое, проспективное, простое слепое (с ослеплением оценщиков исходов), рандомизированное контролируемое исследование.

   3.2 Отбор субъектов Критерии включения: Точное нацеливание на популяцию, которая может получить пользу от вмешательства с относительно контролируемыми рисками. Критерии включают: ① Первичное ПКСМ, подтвержденное КТ/МРТ, с объемом гематомы >5 мл; ② Время от начала до госпитализации и диагностики в течение 24 часов; ③ Оценка по шкале комы Глазго (ШКГ) 4-8 (умеренная до тяжелой кома); ④ Оценка по шкале инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS) ≥21 (тяжелый неврологический дефицит); ⑤ Возраст от 18 до 65 лет; ⑥ Наличие спонтанного дыхания при поступлении.

   Критерии исключения: Цель — исключить случаи негипертензивного кровоизлияния, пациентов с высоким хирургическим риском и тех, кто не может завершить наблюдение. Критерии включают: Кровоизлияние, вызванное сосудистой мальформацией, каверномой или опухолевым инсультом; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, таких как значительная сердечная, печеночная или почечная недостаточность, или злокачественные опухоли; недавний прием антиагрегантов или антикоагулянтов; и любые состояния, которые, как ожидается, помешают завершению 3-месячного наблюдения.

   3.3 Рандомизация и ослепление Рандомизация: Будет использована централизованная система рандомизации, единообразно управляемая главным центром (Первая дочерняя больница, Медицинская школа Чжэцзянского университета). Будет использована стратифицированная рандомизация с возрастом (18-45 лет, 46-65 лет) в качестве стратифицирующего фактора для обеспечения баланса между двумя группами на исходном уровне. Участвующие центры будут получать результаты распределения лечения через эту систему при включении пациента.

   Ослепление: Будет реализован дизайн с простым ослеплением. Лечащие врачи и сами пациенты будут знать о назначении группы (по этическим и практическим причинам). Однако координаторы клинических исследований или оценщики, ответственные за сбор данных для первичной конечной точки (оценка MRS) и некоторых вторичных конечных точек, будут ослеплены к распределению по группам, чтобы минимизировать смещение оценки.

   3.4 Вмешательства Группа стереотаксической аспирации: В дополнение к стандартному медикаментозному лечению, эта группа пройдет «робот-ассистированную стереотаксическую аспирацию гематомы ствола мозга + дренирование полости гематомы». Протокол подчеркивает использование систем стереотаксического наведения для обеспечения хирургической точности и безопасности.

   Группа консервативного лечения: Эта группа получит комплексное, стандартизированное медикаментозное ведение. Протокол детализирует полный набор мер ведения, включая контроль артериального давления, респираторную поддержку, седацию и аналгезию, гемостаз, профилактику стрессовых язв, профилактику инфекций и профилактику венозной тромбоэмболии.

   3.5 Конечные точки Первичная конечная точка: Оценка по модифицированной шкале Рэнкина (MRS) через 3 месяца после лечения. Эта признанная на международном уровне шкала является основным инструментом для оценки инвалидности после инсульта, оценивается от 0 до 6, где более высокие баллы указывают на большую инвалидность или смерть. Это исследование проанализирует разницу в распределении оценок MRS между двумя группами.

   Вторичные конечные точки: Охватывают несколько аспектов безопасности и использования медицинских ресурсов, включая: ① Частота осложнений: острая гидроцефалия, внутричерепная инфекция, легочная инфекция, повторное кровоизлияние; ② Показатели, связанные с госпитализацией: продолжительность пребывания в ОИТ, общая продолжительность госпитализации; ③ Другие физиологические и лабораторные параметры, собранные во время госпитализации.

   3.6 Расчет размера выборки На основе предварительных данных испытаний или предыдущей литературы и статистического анализа, общий размер выборки определен в 300 пациентов, по 150 пациентов в каждой группе.

   3.7 Ход исследования и наблюдение

   1. Скрининг и включение: Участвующие центры проведут срочный скрининг потенциально подходящих пациентов. Подходящие пациенты, предоставившие информированное согласие, будут включены через централизованную систему рандомизации.
   2. Фаза лечения: Пациенты получат назначенное лечение в соответствии с протоколом и будут находиться под пристальным наблюдением.
   3. Фаза наблюдения: Установлены ключевые временные точки наблюдения, включая момент включения (День 0), День 3, 1 месяц после выписки (День 30) и оценку первичной конечной точки через 3 месяца (День 90). Оценки MRS и другие данные будут собираться через амбулаторные осмотры или структурированные телефонные интервью.

4. Управление данными и контроль качества

   1. Сбор данных: Будет использована система электронного сбора данных (EDC) со стандартизированными регистрационными картами (CRF).
   2. Обеспечение качества: Будет разработан и реализован детальный план контроля качества (QCP). Это включает регулярную удаленную проверку данных, периодический мониторинг на местах и возможные аудиты данных. Все участвующие центры должны быть больницами третичного уровня класса A с опытом выполнения не менее 10 малоинвазивных процедур при ПКСМ ежегодно, чтобы обеспечить техническую однородность.

5. Этические соображения и безопасность

   1. Этическая экспертиза: Протокол исследования должен быть одобрен институциональным наблюдательным советом (IRB)/этическим комитетом каждого участвующего центра и зарегистрирован в учреждении клинических испытаний.
   2. Информированное согласие: Письменное информированное согласие должно быть получено от пациента или его законного представителя до начала любых процедур, связанных с исследованием.
   3. Мониторинг безопасности: Будет установлена строгая система отчетности о нежелательных явлениях (НЯ) и серьезных нежелательных явлениях (СНЯ). Все СНЯ должны быть сообщены в главный центр и местный этический комитет в течение 24 часов. Протокол специально описывает риски, уникальные для операции пункции ствола мозга (например, кровоизлияние по ходу траектории, повреждение ствола мозга) и соответствующие планы ведения.
   4. Критерии приостановки/прекращения исследования: Определены четкие критерии для досрочного прекращения всего исследования из-за проблем безопасности, административных указаний или запросов этических комитетов.

6. Исследовательская группа и сроки

   1. Спонсор и ведущий центр: Первая дочерняя больница, Медицинская школа Чжэцзянского университета.
   2. Участвующие центры: Десятки ведущих нейрохирургических центров по всему Китаю, распределенные в нескольких регионах, что обеспечивает репрезентативность исследования и эффективность набора.
   3. Ожидаемые сроки: Общая продолжительность исследования запланирована на 3 года, конкретно разделена на: Фаза подготовки и запуска (6 месяцев), Фаза набора пациентов и лечения (18 месяцев), Фаза очистки и анализа данных (6 месяцев) и Фаза написания рукописи и публикации (6 месяцев).
7. Ожидаемое влияние и значимость

Это исследование представляет собой амбициозное и тщательно спланированное ключевое клиническое испытание, инициированным китайским нейрохирургическим сообществом, направленное на «хирургическую запретную зону» кровоизлияния в ствол мозга. Его ожидаемые результаты, как ожидается, окажут значительное влияние в следующих областях:

1. Предоставление доказательств высокого уровня: Генерация первых многоцентровых доказательств РКИ об эффективности малоинвазивной хирургии при ПКСМ, прямо оспаривая или подтверждая текущие международные и отечественные рекомендации.
2. Руководство клинической практикой: Прояснение ценности стереотаксической аспирации у конкретных подгрупп пациентов с ПКСМ, предоставление нейрохирургам и врачам нейрокритической помощи четких руководств для принятия решений.
3. Улучшение исходов пациентов: Если исследование подтвердит пользу хирургического вмешательства, оно имеет потенциал значимо снизить показатели смертности и инвалидности у этих критически больных пациентов, облегчая бремя для семей и общества.
4. Содействие технической стандартизации: Стандартизированные протоколы лечения, хирургические рабочие процессы и нормы периоперационного ведения, разработанные в ходе исследования, могут быть распространены по всей стране, повышая общие стандарты диагностики и лечения этого заболевания.

В заключение, успешная реализация и завершение этого исследования имеют потенциал разрешить терапевтическую дилемму, связанную с кровоизлиянием в ствол мозга, представляя собой исследование значительной клинической ценности и научной значимости.