4. INVESTIGADOR

4.1 Qualificações e Acordos do Investigador

4.1.1 O(s) investigador(es) deve(m) ser academicamente qualificado(s), treinado(s) e com experiência para assumir responsabilidade pela condução adequada do ensaio, deve(m) cumprir todas as qualificações especificadas pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis), e deve(m) fornecer comprovação de tais qualificações por meio de currículo atualizado e/ou outros documentos relevantes solicitados pelo patrocinador, pelo CEP/CEI, e/ou pela(s) autoridade(s) regulatória(s).

4.1.2 O investigador deve estar minuciosamente familiarizado com o uso adequado do(s) medicamento(s) experimental(ais), conforme descrito no protocolo, na Brochura do Investigador vigente, nas informações do medicamento e em outras fontes de informação fornecidas pelo patrocinador.

4.1.3 O investigador deve estar ciente e deve cumprir as BPC e as exigências regulatórias aplicáveis.

4.1.4 O investigador/instituição deve permitir a monitoria e auditoria por parte do patrocinador e inspeção pela(s) devida(s) autoridade(s) regulatória(s).

4.1.5 O investigador deve manter uma lista de pessoas devidamente qualificadas às quais o investigador tenha delegado tarefas relevantes relacionadas ao ensaio.

4.2 Recursos Adequados

4.2.1 O investigador deve ser capaz de demonstrar (ex., com base em dados retrospectivos) o potencial de recrutar o número necessário de participantes aptos durante o período de recrutamento estabelecido.

4.2.2 O investigador deve ter tempo suficiente para conduzir e concluir adequadamente o ensaio durante o período estabelecido do ensaio.

4.2.3 O investigador deve ter disponível um número adequado de funcionários qualificados e instalações adequadas para a duração prevista do ensaio de modo a conduzir o ensaio de forma apropriada e segura.

4.2.4 O investigador deve garantir que todas as pessoas que proverem assistência para o ensaio estejam adequadamente informadas sobre o protocolo, o(s) medicamento(s) experimental(ais) e seus deveres e funções relativos ao ensaio.

ADENDO

4.2.5 O investigador é responsável por supervisionar qualquer indivíduo ou parte a quem o investigador delegar deveres e funções relacionados ao ensaio, realizados no centro de pesquisa.

4.2.6 Se o investigador/instituição contratar serviços de qualquer indivíduo ou parte para realizar deveres e funções relacionados ao ensaio, o investigador/instituição deve garantir que esse indivíduo ou parte é qualificado para realizar aqueles deveres e funções relacionados ao
ensaio, e deve implementar procedimentos para garantir a integridade dos deveres e funções desempenhados e relacionados ao ensaio e de todos os dados gerados.

4.3 Cuidados Médicos para Participantes do Ensaio

4.3.1 Um médico qualificado (ou dentista, conforme o caso), que for um investigador ou um subinvestigador do ensaio, deve ser responsável por todas as decisões médicas (ou odontológicas) relacionadas ao ensaio.

4.3.2 Durante e após a participação de um participante em um ensaio, o investigador/instituição deve garantir que cuidados médicos adequados sejam fornecidos ao participante para tratar qualquer evento adverso, incluindo valores laboratoriais clinicamente significativos, relacionado ao ensaio. O investigador/instituição deve informar o participante quando
cuidados médicos forem necessários para a(s) doença(s) intercorrente(s) da(s) qual(ais) o investigador vier a tomar conhecimento.

4.3.3 Recomenda-se que o investigador informe o médico particular do participante sobre o envolvimento do participante no ensaio, se o participante possuir um médico particular e se o participante concordar que o médico particular seja informado.

4.3.4 Embora um participante não seja obrigado a informar seu(s) motivo(s) para retirar-se prematuramente de um ensaio, o investigador deve fazer um esforço razoável para apurar o(s) motivo(s), respeitando integralmente ao mesmo tempo os direitos do participante.

4.4 Comunicação com o CEP/CEI

4.4.1 Antes de iniciar um ensaio, o investigador/instituição deve contar com a aprovação/parecer favorável por escrito e datado do CEP/CEI para o protocolo do ensaio, para o termo de consentimento livre e esclarecido, para as atualizações do termo de consentimento, para os procedimentos para recrutamento de participantes (ex., anúncios publicitários), e para
qualquer outra informação por escrito a ser fornecida aos participantes.

4.4.2 Como parte do pedido por escrito do investigador/da instituição ao CEP/CEI, o investigador/instituição deve fornecer ao CEP/CEI uma cópia atualizada da Brochura do Investigador. Se a Brochura do Investigador for atualizada durante o ensaio, o investigador/instituição deve fornecer uma cópia da Brochura do Investigador atualizada para o CEP/CEI.

4.4.3 Durante o ensaio o investigador/instituição deve fornecer ao CEP/CEI todos os documentos sujeitos à revisão.

4.5 Cumprimento do Protocolo

4.5.1 O investigador/instituição deve conduzir o ensaio em conformidade com o protocolo acordado com o patrocinador e, se necessário, com a(s) autoridade(s) regulatória(s) e que tenha recebido a aprovação/parecer favorável do CEP/CEI. O investigador/instituição e o patrocinador devem assinar o protocolo, ou um contrato alternativo, para confirmar o
acordo.

4.5.2 O investigador não deve implementar nenhum desvio ou mudanças no protocolo sem o consentimento do patrocinador e revisão prévia e aprovação/parecer favorável documentado do CEP/CEI para uma emenda, exceto quando for necessário para eliminar um risco imediato para os participantes do ensaio, ou quando a(s) mudança(s) só envolver(em)
aspectos logísticos ou administrativos do ensaio (ex., mudança de monitor(es), mudança no(s) número(s) de telefone).

4.5.3 O investigador, ou pessoa designada pelo investigador, deve documentar e explicar qualquer desvio com relação ao protocolo aprovado.

4.5.4 O investigador pode implementar um desvio ou uma mudança no protocolo para eliminar um risco imediato para os participantes do ensaio sem aprovação prévia/parecer favorável do CEP/CEI. Assim que possível, o desvio ou mudança implementada, os motivos para o desvio/mudança, e, conforme o caso, a(s) emenda(s) proposta(s) ao protocolo devem ser
apresentados:
(a) para o CEP/CEI para revisão e aprovação/parecer favorável,
(b) para o patrocinador para obter sua concordância e, se necessário,
(c) para a(s) autoridade(s) regulatória(s).

4.6 Medicamento(s) Experimental(ais)

4.6.1 A responsabilidade pela contabilidade do(s) medicamento(s) experimental(ais) no(s) centro(s) de pesquisa cabe ao investigador/instituição.

4.6.2 Quando permitido/requerido, o investigador/instituição pode/deve atribuir alguns ou todos os deveres do investigador/da instituição pela contabilidade do(s) medicamento(s) experimental(ais) no(s) centro(s) de pesquisa a um farmacêutico qualificado ou a outro indivíduo apropriado que seja supervisionado pelo investigador/instituição.

4.6.3 O investigador/instituição e/ou um farmacêutico ou outro indivíduo apropriado, que for designado pelo investigador/instituição, deve manter registros de recebimento do medicamento para o centro de pesquisa, o inventário no local, o uso do medicamento por cada participante e a devolução do(s) medicamento(s) não utilizado(s) para o patrocinador
ou descarte alternativo. Esses registros devem incluir datas, quantidades, números de lote/de série, datas de validade (se aplicável) e os números dos códigos exclusivos atribuídos ao(s) medicamentos(s) experimental(ais) e aos participantes do ensaio. Os investigadores devem manter registros que documentem adequadamente que os participantes receberam as doses
especificadas pelo protocolo, e reconciliar todo(s) o(s) medicamento(s) experimental(ais) recebido(s) do patrocinador.

4.6.4 O(s) medicamento(s) experimental(ais) deve(m) ser armazenado(s) conforme especificado pelo patrocinador (veja seções 5.13.2 e 5.14.3) e em conformidade com a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

4.6.5 O investigador deve garantir que o(s) medicamento(s) experimental(ais) só seja(m) usado(s) em conformidade com o protocolo aprovado.

4.6.6 O investigador, ou uma pessoa designada pelo investigador/instituição, deve explicar o uso correto do(s) medicamento(s) experimental(ais) para cada participante e deve verificar, em intervalos regulares apropriados para o ensaio, se cada participante está seguindo
adequadamente as instruções.

4.7 Procedimentos de Randomização e Quebra do Cegamento

O investigador deve seguir os procedimentos de randomização do ensaio, se houver, e deve garantir que o código só seja quebrado em conformidade com o protocolo. Se o ensaio for cego, o investigador deve prontamente documentar e explicar para o patrocinador qualquer quebra prematura do cegamento (ex., quebra acidental do cegamento, quebra do cegamento devido a um evento adverso grave) do(s) medicamento(s) experimental(ais).

4.8 Consentimento Livre e Esclarecido de Participantes do Ensaio

4.8.1 Ao obter e documentar o consentimento livre e esclarecido, o investigador deve cumprir a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis), e deve aderir às BPC e aos princípios éticos estabelecidos na Declaração de Helsinque. Antes de iniciar o ensaio, o investigador deve contar com a aprovação/parecer favorável por escrito do CEP/CEI para o termo de
consentimento livre e esclarecido e qualquer outra informação por escrito a ser fornecida aos participantes.

4.8.2 O termo de consentimento livre e esclarecido e qualquer outra informação por escrito a ser fornecida aos participantes devem ser revisados sempre que novas informações importantes forem disponibilizadas que possam ser relevantes para o consentimento do participante. Todo e qualquer termo de consentimento livre e esclarecido revisado, e informação por escrito, deve receber a aprovação/parecer favorável do CEP/CEI antes da sua utilização. O participante ou o representante legal do participante deve ser tempestivamente informado se
novas informações forem disponibilizadas que possam ser relevantes para a intenção do participante de continuar no ensaio. A comunicação dessas informações deve ser documentada.

4.8.3 Nem o investigador, nem sua equipe do ensaio, deve coagir ou influenciar indevidamente um participante a entrar ou a continuar em um ensaio.

4.8.4 Nenhuma das informações verbais e por escrito relativas ao ensaio, incluindo o termo de consentimento livre e esclarecido, deve conter qualquer linguagem que faça com que o participante ou o representante legal do participante renuncie ou pareça renunciar a qualquer direito legal, ou que isente ou pareça isentar o investigador, a instituição, o patrocinador, ou seus agentes de qualquer responsabilidade por atos de negligência.

4.8.5 O investigador, ou uma pessoa designada pelo investigador, deve informar integralmente o participante ou, se o participante for incapaz de fornecer o consentimento livre e esclarecido, seu representante legal, sobre todos os aspectos pertinentes ao ensaio, incluindo as informações por escrito e a aprovação/parecer favorável do CEP/CEI.

4.8.6 A linguagem usada nas informações verbais e por escrito sobre o ensaio, incluindo o termo de consentimento livre e esclarecido, deve ser tão leiga quanto possível e deve ser compreensível para o participante ou seu representante legal e para a testemunha imparcial,
conforme o caso.

4.8.7 Antes que o consentimento livre e esclarecido possa ser obtido, o investigador, ou uma pessoa designada pelo investigador, deve oferecer ao participante ou ao seu representante legal todo o tempo necessário e a oportunidade de inquirir sobre detalhes do ensaio para decidir participar ou não do ensaio. Todas as perguntas sobre o ensaio devem ser respondidas de forma plenamente satisfatória para o participante ou seu representante legal.

4.8.8 Antes da participação de um participante no ensaio, o termo de consentimento livre e esclarecido deve ser assinado e datado pessoalmente pelo participante ou pelo seu representante legal e pela pessoa que conduziu a discussão sobre o consentimento livre e
esclarecido.

4.8.9 Se um participante não puder ler, ou se um representante legal não puder ler, uma testemunha imparcial deve estar presente durante toda a discussão sobre o consentimento livre e esclarecido. Após o termo de consentimento livre e esclarecido e qualquer outra informação por escrito a ser fornecida aos participantes t er s i do lido e explicado ao
participante ou ao seu representante legalmente aceitável, e após o participante ou o seu representante legal ter verbalmente consentido com a entrada do participante no ensaio e, se ele for capaz de fazê-lo, tiver assinado e datado pessoalmente o termo de consentimento livre e esclarecido, a testemunha deve assinar e datar pessoalmente o termo de consentimento. Ao assinar o termo de consentimento, a testemunha atesta que as informações contidas no termo de consentimento e em qualquer outra informação por escrito, foram rigorosamente explicadas para o participante ou seu representante legal, e aparentemente compreendidas por ele, e que o consentimento livre e esclarecido foi concedido livremente pelo participante ou pelo seu representante legal.

4.8.10 Tanto a discussão sobre o consentimento quanto o termo de consentimento livre e esclarecido, e qualquer outra informação por escrito a ser fornecida aos participantes, devem incluir explicações sobre os seguintes itens:
(a) Que o ensaio envolve uma pesquisa.
(b) A finalidade do ensaio.
(c) O(s) tratamento(s) do ensaio e a probabilidade de alocação aleatória para cada tratamento.
(d) Os procedimentos do ensaio a serem seguidos, incluindo todos os procedimentos invasivos.
(e) As responsabilidades do participante.
(f) Aqueles aspectos do ensaio que são experimentais.
(g) Os riscos ou inconveniências razoavelmente previsíveis para o participante e, quando aplicável, para um embrião, feto ou lactente.
(h) Os benefícios razoavelmente esperados. Quando não houver nenhum benefício clínico pretendido para o participante, o participante deve ser informado disso.
(i) O(s) procedimento(s) ou curso(s) de tratamento alternativo(s) que possam estar disponíveis para o participante e seus benefícios e riscos potencialmente importantes.
(j) A indenização e/ou tratamento disponível para o participante no caso de dano associado ao ensaio.
(k) O pagamento pré-fixado previsto, se houver, para o participante por participar no ensaio.
(l) As despesas previstas, se houver, para o participante por participar no ensaio.
(m) Que a participação do participante no ensaio é voluntária e que o participante poderá se recusar a participar ou retirar-se do ensaio, a qualquer momento, sem nenhuma penalidade ou perda dos benefícios aos quais o participante tenha direito.
(n) Que o(s) monitor(es), o(s) auditor(es), o CEP/CEI, e a(s) autoridade(s) regulatória(s) terão acesso direto aos registros médicos originais do participante para verificar os procedimentos e/ou dados do ensaio clínico, sem violar a confidencialidade do participante, na medida do permitido pelas leis e regulamentações em vigor e que, ao assinar um termo de consentimento livre e esclarecido, o participante ou o seu representante legal está autorizando tal acesso.
(o) Que os registros que identificam o participante serão mantidos em sigilo e, na medida do permitido pelas leis e/ou regulamentações em vigor, não serão disponibilizados para o público em geral. Se os resultados do ensaio forem publicados, a identidade do participante permanecerá em sigilo.
(p) Que o participante ou o seu representante legal será informado tempestivamente se forem disponibilizadas informações que possam ser relevantes para a intenção do participante de continuar a participar no ensaio.
(q) A(s) pessoa(s) a ser(em) contatada(s) para obter mais informações sobre o ensaio e os direitos dos participantes do ensaio e quem contatar no caso de um dano associado ao ensaio.
(r) As circunstâncias e/ou motivos previstos segundo os quais a participação do participante no ensaio poderá ser encerrada.
(s) A duração esperada da participação do participante no ensaio.
(t) O número aproximado de participantes envolvidos no ensaio.

4.8.11 Antes de participar no ensaio, o participante ou o seu representante legal deve receber uma cópia do termo de consentimento livre e esclarecido assinado e datado e de qualquer outra informação por escrito fornecida aos participantes. Durante a participação de um participante no ensaio, o participante ou seu representante legal deve receber uma cópia das
atualizações assinadas e datadas do termo de consentimento e uma cópia de qualquer emenda às informações por escrito fornecidas aos participantes.

4.8.12 Quando um ensaio clínico (terapêutico ou não terapêutico) incluir participantes que só possam ser incluídos no ensaio com o consentimento do representante legal do participante (ex., menores de idade ou pacientes com demência grave), o participante deve ser informado sobre o ensaio conforme compatibilidade com o nível de compreensão do participante e, se
o mesmo for capaz, o participante deve assinar e datar pessoalmente o consentimento livre e esclarecido por escrito.

4.8.13 Com exceção ao descrito na seção 4.8.14, um ensaio não terapêutico (isto é, um ensaio no qual não haja nenhum benefício clínico direto previsto para o participante) deve ser realizado em participantes que concederem pessoalmente seu consentimento e assinarem e datarem o termo de consentimento livre e esclarecido.

4.8.14 Ensaios não terapêuticos podem ser conduzidos em participantes com o consentimento de um representante legal desde que as seguintes condições sejam cumpridas:
(a) Os objetivos do ensaio não possam ser alcançados por meio de um ensaio com participantes que possam conceder pessoalmente seu consentimento livre e esclarecido.
(b) Os riscos previsíveis para os participantes forem baixos.
(c) O impacto negativo sobre o bem-estar do participante for minimizado e baixo.
(d) O ensaio não for proibido por lei.
(e) A aprovação/parecer favorável do CEP/CEI for expressamente solicitada quando da inclusão de tais participantes e a aprovação por escrito/parecer favorável cobrir esse aspecto. Tais ensaios, a menos que uma exceção seja justificada, devem ser conduzidos em pacientes que possuam uma doença ou condição para a qual se destina o medicamento experimental. Os participantes desses ensaios devem ser individualmente e rigorosamente
monitorados e devem ser retirados se parecerem estar indevidamente perturbados.

4.8.15 Em situações de emergência, quando não for possível obter o consentimento prévio do participante, o consentimento do representante legal do participante, se presente, deve ser solicitado. Quando não for possível obter o consentimento prévio do participante e o representante legal do participante não estiver disponível, a inclusão do participante deve
seguir as medidas descritas no protocolo e/ou em qualquer outro documento, com aprovação/parecer favorável documentado do CEP/CEI, para proteger os direitos, segurança e bem-estar do participante, e para garantir o cumprimento das exigências regulatórias aplicáveis. O participante ou o seu representante legal deve ser informado
sobre o ensaio o mais rapidamente possível e o consentimento para continuar e outros consentimentos conforme o caso (veja seção 4.8.10) devem ser solicitados.

4.9 Registros e Relatórios

ADENDO

4.9.0 O investigador/instituição deve manter adequados e exatos os documentos fonte e registros do ensaio que incluam todas as observações pertinentes sobre cada participante do ensaio do centro de pesquisa. Os dados fonte devem ser atribuíveis, legíveis, contemporâneos, originais, exatos e completos. As alterações nos dados fonte devem ser rastreáveis, não devem encobrir os dados originais e devem ser explicadas se necessário (ex., por meio de uma trilha de auditoria).

4.9.1 O investigador deve garantir a exatidão, integralidade, legibilidade e pontualidade dos dados reportados ao patrocinador nos CRFs e em todos os relatórios requeridos.

4.9.2 Os dados reportados no CRF, oriundos dos documentos fonte, devem ser consistentes com os documentos fonte ou as discrepâncias devem ser explicadas.

4.9.3 Qualquer alteração ou correção em um CRF deve ser datada, rubricada e explicada (se necessário) e não deve encobrir os dados originais (isto é, uma trilha de auditoria deve ser mantida); isso aplica-se tanto às alterações ou correções manuais quanto às eletrônicas (veja
seção 5.18.4 (n)). Os patrocinadores devem prover orientações aos investigadores e/ou aos representantes designados dos investigadores para efetuar tais correções. Os patrocinadores devem ter procedimentos por escrito para garantir que as alterações ou correções nos CRFs feitas pelos representantes designados do patrocinador sejam documentadas, sejam
necessárias e sejam endossadas pelo investigador. O investigador deve manter registros das alterações e correções.

4.9.4 O investigador/instituição deve arquivar os documentos do ensaio conforme o especificado em Documentos Essenciais para a Condução de um Ensaio Clínico (veja seção 8) e conforme exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis). O investigador/instituição deve adotar medidas para prevenir a destruição acidental ou prematura de tais documentos.

4.9.5 Documentos essenciais devem ser arquivados por até pelo menos 2 anos após a última aprovação de um pedido de comercialização em uma região do ICH e até que não haja nenhum pedido de comercialização pendente ou contemplado em uma região do ICH, ou após pelo menos 2 anos da descontinuação formal do desenvolvimento clínico do medicamento experimental. Porém, esses documentos devem ser arquivados por um período mais longo se requerido pelas exigências regulatórias aplicáveis ou por um acordo com o patrocinador. Será responsabilidade do patrocinador informar o investigador/instituição
sobre quando esses documentos não precisarem mais permanecer arquivados (veja seção 5.5.12).

4.9.6 Os aspectos financeiros do ensaio devem ser documentados em um acordo entre o patrocinador e o investigador/instituição.

4.9.7 Mediante solicitação do monitor, auditor, CEP/CEI ou autoridade regulatória, o investigador/instituição deve disponibilizar para acesso direto todos os registros solicitados relacionados ao ensaio.

4.10 Relatórios de Progresso

4.10.1 O investigador deve apresentar anualmente resumos por escrito sobre o status do ensaio para o CEP/CEI ou com maior frequência, se assim solicitado pelo CEP/CEI.

4.10.2 O investigador deve fornecer prontamente relatórios por escrito ao patrocinador, ao CEP/CEI (veja seção 3.3.8) e, conforme o caso, à instituição sobre qualquer mudança que afete significativamente a condução do ensaio e/ou que aumente o risco para os participantes.

4.11 Relatórios de Segurança

4.11.1 Todos os eventos adversos graves (EASs) devem ser imediatamente notificados ao patrocinador exceto para aqueles EASs que o protocolo ou qualquer outro documento (ex., Brochura do Investigador) identificar como não passíveis de notificação imediata. As notificações imediatas devem ser prontamente seguidas de relatórios detalhados e por escrito. Os relatórios imediatos e de acompanhamento devem identificar os participantes
por meio de números de códigos exclusivos atribuídos aos participantes do ensaio e não por meio dos nomes, números de identificação pessoal, e/ou endereços dos participantes. O investigador também deve cumprir a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis) relacionada(s) à notificação de reações adversas graves e inesperadas ao medicamento para a(s) autoridade(s) regulatória(s) e para o CEP/CEI.

4.11.2 Eventos adversos e/ou anormalidades laboratoriais identificados no protocolo como críticos para as avaliações de segurança devem ser notificados ao patrocinador de acordo com as exigências de notificação e dentro do período especificado pelo patrocinador no protocolo.

4.11.3 Para notificação de mortes, o investigador deve fornecer ao patrocinador e ao CEP/CEI qualquer informação adicional solicitada (ex., relatórios de autópsia e relatórios médicos terminais).

4.12 Encerramento Prematuro ou Suspensão de um Ensaio

Se o ensaio for encerrado ou suspenso prematuramente por qualquer motivo, o investigador/instituição deve informar prontamente os participantes do ensaio, deve assegurar terapia e acompanhamento adequados para os participantes, e, quando solicitado pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis), deve informar a(s) autoridade(s) regulatória(s).

Além disso:

4.12.1 Se o investigador encerrar ou suspender um ensaio sem a concordância prévia do patrocinador, o investigador deve informar a instituição, quando aplicável, e informar prontamente o patrocinador e o CEP/CEI, fornecendo uma explicação detalhada por escrito
do encerramento ou suspensão.

4.12.2 Se o patrocinador encerrar ou suspender um ensaio (veja seção 5.21), o investigador deve informar prontamente a instituição, quando aplicável, e o CEP/CEI, fornecendo uma explicação detalhada por escrito do encerramento ou suspensão.

4.12.3 Se o CEP/CEI encerrar ou suspender sua aprovação/parecer favorável para um ensaio (veja seções 3.1.2 e 3.3.9), o investigador deve informar a instituição, quando aplicável, e notificar prontamente o patrocinador, fornecendo uma explicação detalhada por escrito do
encerramento ou suspensão.

4.13 Relatório(s) Final(ais) do Investigador

Quando da conclusão do ensaio, o investigador, se aplicável, deve informar a instituição; o investigador/instituição deve fornecer para o CEP/CEI um resumo do resultado do ensaio e para a(s) autoridade(s) regulatória(s), qualquer relatório solicitad.

TRADUÇÃO / SEM VALOR LEGAL / SOMENTE PARA USO PESSOAL