Estudo para Investigar a Segurança, Níveis Sanguíneos e Atividade de MP0310 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. O paciente tem um tumor sólido avançado, comprovado histologicamente, de um dos seguintes tipos, tratado com pelo menos uma linha de terapia sistêmica e para o qual as terapias aprovadas foram esgotadas ou para o qual o Investigador considera o paciente inelegível ou intolerante a outras formas de Tratamento: Colorretal, Ovário, Endometrial, Gástrico, Pancreático, Anal, Cervical, Câncer de células escamosas da cabeça e pescoço, Mesotelioma, Próstata, Câncer de pulmão de células não pequenas, Melanoma, Urotelial/bexiga, Instabilidade de microssatélites, tumores altos de qualquer tipo, Células escamosas cutâneas, Mama,
2. Os pacientes devem estar dispostos a cumprir os procedimentos do estudo
3. ≥18 anos de idade
4. Mentalmente competente, capaz de entender e disposto a assinar o TCLE
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG; PS) ≤1
6. Expectativa de vida antecipada ≥12 semanas pelo julgamento do investigador
7. A doença é mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1

8. Biópsias pareadas obrigatórias antes e durante o tratamento - preferencialmente da mesma lesão - são necessárias da seguinte forma:

   1. Pelo menos 1 lesão tumoral ≥10 mm passível de biópsia percutânea diferente da lesão alvo usada para acompanhar a resposta conforme definido pelo RECIST v1.1
   2. Para lesões cutâneas ou subcutâneas, os tumores devem ter ≥ 5 mm de diâmetro, passíveis de biópsia pareada por biópsia excisional ou punção, sem risco inaceitável de complicação importante do procedimento
   3. Para amostras de biópsia por agulha grossa, três a seis núcleos de calibre 18 devem ser coletados. Se mais de 1 biópsia for planejada para ser feita de uma lesão, a lesão deve ser grande o suficiente para permitir biópsias sucessivas preferencialmente com ≥1 cm de distância.

9. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde qualquer cirurgia de grande porte anterior. Os seguintes procedimentos não são considerados procedimentos cirúrgicos de grande porte:

   1. Obtenção da biópsia pré-tratamento de acordo com os requisitos do protocolo
   2. Colocação de uma porta para acesso venoso central
   3. Agulha, punção ou biópsia excisional de uma lesão detectada clínica ou radiograficamente

10. Os valores laboratoriais na triagem devem ser:

    uma. Hematologia adequada: i. contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3 ii. contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000 células/mm3 iii. hemoglobina ≥9 g/dL b. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina ≥50 mL/min com base em CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), Cockcroft-Gault ou modificação da dieta na doença renal (MDRD) glomerular estimativa da taxa de filtração c. Coagulação adequada: iv. INR deve ser

11. Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) só deve ser incluída após um período menstrual confirmado e um teste de gravidez sérico negativo na triagem.

    uma. Quando a atividade ovariana está sendo suprimida pela quimioterapia, a confirmação da não gravidez pelo período menstrual não é necessária

12. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentando (por 12 meses após a última dose de rituximabe) e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)
    2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose de MP0310 e 12 meses após a última dose de rituximabe, o que for mais longo.
13. Homens que não foram esterilizados cirurgicamente (e com documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de esperma no ejaculado) e que são parceiros de WOCBP devem estar dispostos a usar contracepção adequada, conforme detalhado na Seção 15.7 da visita de triagem, durante o período de tratamento, e por pelo menos 3 meses após a última administração de MP0310 IMP e abster-se de doar esperma durante este período.
14. Coberto por seguro de saúde (se aplicável, de acordo com os regulamentos locais)

Critério de exclusão

1. Hipersensibilidade conhecida aos seguintes excipientes que são usados ​​para formulação de MP0310:

   uma. L-histidina, cloridrato de L-histidina, D-manitol e polissorbato 20

2. Pacientes com doenças autoimunes, exceto endocrinopatias autoimunes estáveis ​​com terapia de reposição hormonal
3. Pacientes com doenças inflamatórias como artrite, colite, fibrose hepática, cirrose, fibrose intersticial ou DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica; que pode ter expressão elevada de FAP tecidual), a menos que aprovado após consulta pelo Monitor Médico (MM).
4. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) durante este estudo ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional
5. O paciente foi tratado anteriormente neste estudo
6. Doença grave ou doença não oncológica concomitante considerada pelo Investigador como incompatível com a participação no protocolo

7. Terapia com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática

   uma. Pacientes em dose estável de terapia com bisfosfonatos ou ativador de receptor de ligante kappa-B nuclear (RANKL) por mais de 8 semanas antes da primeira dose programada de MP0310 por outros motivos (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) são permitidos

8. Uso de um agente experimental nas últimas 4 semanas antes da primeira administração de MP0310 IMP neste estudo

9. Qualquer terapia anti-câncer, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 3 semanas antes da primeira administração de MP0310 IMP; no entanto, o seguinte é permitido:

   1. Terapia hormonal com agonistas ou antagonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) para câncer de próstata
   2. Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
   3. Radioterapia paliativa para metástases ósseas 2 semanas antes da primeira administração de MP0310 IMP
10. Uso de corticosteróide superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo

12. Qualquer história ou evidência de doença cardiovascular clinicamente significativa definida como pelo menos um dos seguintes critérios:

    1. Evidência de hipertensão arterial mal controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg)
    2. Infarto do miocárdio ou angina de peito instável nos últimos 6 meses
    3. História documentada de insuficiência cardíaca congestiva da New York Heart Association >2 critérios
    4. Qualquer arritmia cardíaca que não esteja bem controlada
    5. Prolongamento QT corrigido (QTc) > Grau 1 (>480 ms) na triagem medido em 2 eletrocardiogramas (ECGs) separados com pelo menos 10 minutos de intervalo
    6. Doença cardíaca valvular clinicamente significativa
13. Dispneia grave, disfunção pulmonar ou necessidade de inalação contínua de oxigênio de suporte
14. Evento tromboembólico arterial, acidente vascular cerebral ou ataque de isquemia transitória nos últimos 12 meses
15. Pacientes com metástases conhecidas no sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou tratadas, mas associadas a sintomas clínicos (por exemplo, dor de cabeça, convulsões). Pacientes com metástases no SNC tratados com radioterapia e/ou cirurgia são elegíveis se estiverem clinicamente assintomáticos por pelo menos 6 semanas; se estiver sob tratamento com corticosteróides (não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) e/ou agentes anticonvulsivantes, os pacientes devem estar em uma dose estável por pelo menos duas semanas.
16. Qualquer sangramento ativo descontrolado ou uma diátese hemorrágica
17. A terapia para infecção ativa precisa ser concluída pelo menos 7 dias antes do início da terapia
18. Pacientes com positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
19. Pacientes com hepatite B ativa (crônica ou aguda; HBV) definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) positivo na triagem. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como tendo um teste de HbsAg negativo e um teste de anticorpo para antígeno central da hepatite B positivo) são elegíveis.
20. Pacientes com infecção ativa por hepatite C (HCV) definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de ácido ribonucléico (RNA) HCV positivo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo. Os pacientes que são positivos para o anticorpo HCV são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
21. Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera de pele ou fratura óssea que não cicatriza
22. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos últimos 6 meses
23. Albumina
24. Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo
25. Qualquer vacina de vírus vivo dentro de 30 dias antes do início da terapia
26. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido

27. História de outra malignidade primária, exceto por:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose do produto experimental e de risco potencial relativamente baixo para recorrência
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
    4. Pacientes com câncer com achados histológicos incidentais de câncer de próstata que, na opinião do investigador, não requerem terapia ativa (por exemplo, câncer de próstata incidental identificado após cistoprostatectomia que é tumor/nódulo/metástase Estágio ≤ pT2N0) podem ser inscritos, pendentes discussão e aprovação pelo MM
28. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar contracepção adequada desde a triagem até pelo menos 3 meses após a última administração de MP0310 IMP
29. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do MP0310 IMP ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
30. Paciente privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa, paciente internado em instituição social ou que esteja sob medida de proteção legal, paciente internado sem consentimento ou em situação de emergência
31. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a produtos murinos ou quaisquer excipientes de rituximabe (somente Parte C)
32. Infecções graves ativas e/ou estado gravemente imunocomprometido
33. Contra-indicação contra pré-medicação profilática obrigatória