Dysfunktion av näringsmässigt blodflöde som en avgörande faktor för anabol resistens hos äldre människor (Dunhill01)

År 2020 kommer 20 % av Storbritanniens befolkning att vara över 65 år. Muskelmassa är en stark prediktor för hälsosamt åldrande och lång livslängd. Blodflödet i de basala extremiteterna minskar med stigande ålder; minskad perfusion av extremiteterna kan bidra till sarkopeni, den oönskade förlusten av muskelmassa som följer med stigande ålder. Utredarnas tidigare arbete har visat att det finns brister i mekanismerna för muskelproteinsyntes hos äldre människor, men varför dessa finns och hur de kan motverkas är fortfarande okänt. Efter normal utfodring har ökad aminosyratillgänglighet (stimulerande muskelproteinsyntes) och insulintillgänglighet (hämmar muskelproteinnedbrytning) goda effekter i musklerna hos äldre men inte i samma utsträckning som hos unga; utredarna kallar detta "anabol resistens". Utredarna har nyligen visat att benblodflödet hos äldre personer är lägre än hos vila unga i basaltillståndet och även i vila upp till 2,5 timmar efter mat och eller mat + träning. Matchningen av blodflöde och metabolism är fördelaktigt för skelettmuskulaturen, genom att förena krav på syre och näringsämnen till deras leverans; den minskade perfusionen av extremiteterna hos äldre personer kan bidra till oförmåga att behålla muskelmassa med åldrandet. Utredarna har nyligen visat att motståndsträning markant förbättrar benens blodflödessvar hos äldre personer. De tror att en stor fördel med motståndsträning är att öka endotelberoende vasodilatation som svar på matning och måttlig träning, men detta måste bevisas. Det börjar bli känt att det inte bara är "bulk" blodflödet i extremiteterna som kan vara viktigt för upptaget av muskelnäringsämnen utan att det så kallade "närande" blodflödet är en viktig determinant. Nyligen arbete tyder på att bulkflödet av extremiteter inte bara är uppdelat mellan hud, ben och muskler utan även inom muskler är uppdelat mellan "närande" och "icke-närande". Näringsvägen har intim kontakt med muskelceller medan den icke-närande vägen fungerar som en vaskulär shunt och tros vara, åtminstone delvis, via kärl som ger näring åt fett- och bindvävsceller. Näringsflöde kan vara den komponent i flödet som är mest mottaglig för dysfunktion5 (t.ex. med typ 2-diabetes och fetma) men kan också vara mest mottaglig för förbättring genom vana träning och eventuellt nutraceutisk behandling.

Utredarna kommer att testa hypoteserna: (1) muskelnäringsblodflöde är en bestämningsfaktor för proteinbalans, med farmakologiskt inducerad vasodilatation som akut stimulerar muskelsyntes och minskar nedbrytning, (2) lågt näringsflöde hos äldre bidrar till anabol resistens och kan förbättras genom motståndsträning eller nutraceutiska flödesförstärkare.

Utredarna vill studera 50 friska frivilliga försökspersoner (inte NHS-patienter) enligt följande: 18-28-åriga män (10) och 65-75-åriga män (40) med jämförbart kroppsmassaindex (24-28 kg•m2) av vilka alla är stillasittande och genomför normalt ingen sedvanlig styrketräning. Utredarna har data som tyder på sexuell dimorfism av anabola svar på utfodring hos äldre personer, så studierna kommer att begränsas till endast män. Efter att ha erhållit skriftligt medgivande kommer alla försökspersoner att genomgå en läkarundersökning, aktivitetsformulär och DEXA-skanning. Tio äldre män ska genomgå en enda akutstudie. Dessutom kommer utredarna att studera 10 unga män under samma förhållanden. Ytterligare tio äldre män kommer att genomgå en akut studie efter 20 veckors övervakad styrketräning för hela kroppen, vilket är praxis på ett gym i Derby. Ytterligare tio äldre män kommer att genomgå en enskild akut studie där de utöver standardprotokollet för akutstudier ges 3 drinkar med hög flavanolkakao och 3 x 500 mg vitamin C. Om en positiv akut effekt av dryckerna observeras sista tio äldre män kommer att genomgå en akut studie efter en veckas intag av 3 högflavanolkakao + 1000 mg C-vitamin per dag. För att optimera detaljer kring studieförhållandena kommer utredarna också att studera upp till 10 normala friska frivilliga 18-75 år helt enkelt med CEUS kontrastmedel och metakolininfusioner, utan några blodprover eller biopsier.

Försökspersoner som fastar över natten kommer att få förberedda konstanta intravenösa (antecubital ven) infusioner av stabila isotopmärkta aminosyror under hela studien och blodprover kommer att tas från en artärkanyl och två femorala venkanyler med jämna mellanrum för att kvantifiera spårämnesanrikning och mäta glukos upptag och insulin. I den första fasen av studien kommer försökspersoners bulk femorala artärblodflöde att mätas vid 50, 70, 90 och 110 minuter med Doppler Ultrasound (USS). Näringsblodflödet kommer att mätas i ett definierat område av quadriceps i kontrollbenet med Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS) med hjälp av Phillips iU22 vid 110 min. Detta innebär en enda intravenös administrering av SonoVue® kontrastmedel. Efter 120 minuter kommer den andra fasen av studien att börja med en intravenös infusion av dextros och blandade aminosyror (antecubital ven) under resten av studien. Metakolinklorid (Provocholine®; Methapharm Inc.) i NaCl (0,9 %, framställt av QMC-apotek) kommer att infunderas (vid 2-12 µg/min) i en femoralartär för att fördubbla femoralartärflödet efter 150 minuter. Bulk femoral artärflöde kommer återigen att mätas (Doppler Ultrasound), denna gång i båda benen vid 170, 190, 210 och 230 min. Näringsflöde kommer att mätas för en andra gång, i båda benen av CEUS vid 230 min. Fyra muskelbiopsier (150-300 mg) av vastus lateralis kommer att tas enligt protokollet och snabbfrysas i flytande kväve.

Slutpunkterna blir i. muskelproteinsyntes, ii. muskelproteinnedbrytning, iii. bulk femoral blodflöde och iv. näringsmässigt femoralt blodflöde hos försökspersoner i olika åldrar eller efter olika träning eller nutraceutisk intervention. En effektberäkning tyder på att denna studie kommer att behöva 10 försökspersoner per grupp för att upptäcka (med α på 0,05 och β på 0,85) en 25 % skillnad mellan grupper i biologiska variabler, resultat som utredarna har kunnat uppnå för liknande arbete tidigare.