Disfunctie van voedingsbloedstroom als bepalende factor voor anabole weerstand bij ouderen (Dunhill01)

Tegen 2020 zal 20% van de Britse bevolking ouder zijn dan 65 jaar. Spiermassa is een sterke voorspeller van gezond ouder worden en een lang leven. De doorbloeding van de basale ledematen neemt af met het vorderen van de leeftijd; verminderde doorbloeding van ledematen kan bijdragen aan sarcopenie, het ongewenste verlies van spiermassa dat gepaard gaat met het ouder worden. Het eerdere werk van de onderzoekers heeft aangetoond dat er tekortkomingen zijn in de mechanismen van spiereiwitsynthese bij oudere mensen, maar waarom deze bestaan ​​en hoe ze kunnen worden tegengegaan is nog onbekend. Na normale voeding hebben verhoogde beschikbaarheid van aminozuren (stimulering van spiereiwitsynthese) en insulinebeschikbaarheid (remming van spiereiwitafbraak) goede effecten in de spieren van oudere mensen, maar niet in dezelfde mate als bij jongeren; de onderzoekers noemen dit "anabole resistentie". De onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat de doorbloeding van de benen bij ouderen lager is dan bij jongeren in rust in de basale toestand en ook in rust tot 2,5 uur na eten en/of eten + inspanning. De afstemming van de bloedstroom en het metabolisme is voordelig voor de skeletspieren, door de vraag naar zuurstof en voedingsstoffen te koppelen aan hun levering; de verminderde doorbloeding van de ledematen bij ouderen kan bijdragen aan het onvermogen om spiermassa te behouden bij het ouder worden. De onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat weerstandstraining de doorbloeding van de benen bij ouderen aanzienlijk verbetert. Ze geloven dat een groot voordeel van weerstandsoefeningen is om de endotheelafhankelijke vasodilatatie te vergroten als reactie op voeding en matige lichaamsbeweging, maar dit moet worden bewezen. Het wordt steeds meer erkend dat het niet alleen de "bulk" bloedstroom in de ledematen is die belangrijk kan zijn bij de opname van voedingsstoffen door de spieren, maar dat de zogenaamde "voedzame" bloedstroom een ​​belangrijke bepalende factor is. Recent werk suggereert dat de bulkstroom van ledematen niet alleen wordt verdeeld tussen huid, botten en spieren, maar zelfs binnen de spieren wordt verdeeld tussen 'voedend' en 'niet-voedend'. De voedingsroute heeft intiem contact met spiercellen, terwijl de niet-voedingsroute werkt als een vasculaire shunt en wordt verondersteld, althans gedeeltelijk, via vaten te lopen die vet- en bindweefselcellen voeden. De voedingsstroom kan de component van de stroom zijn die het meest vatbaar is voor disfunctie5 (bijv. bij diabetes type 2 en obesitas), maar kan ook het meest vatbaar zijn voor verbetering door gebruikelijke lichaamsbeweging en mogelijk nutraceutische behandeling.

De onderzoekers zullen de hypothesen testen: (1) spiervoedende doorbloeding is een bepalende factor voor de eiwitbalans, met farmacologisch geïnduceerde vasodilatatie die de spiersynthese acuut stimuleert en afbraak vermindert, (2) lage voedingsstroom bij ouderen draagt ​​bij aan anabole weerstand en kan worden verbeterd door weerstandstraining of nutraceutische stroomversterkers.

De onderzoekers willen 50 gezonde vrijwillige proefpersonen (geen NHS-patiënten) als volgt bestuderen: mannen van 18-28 jaar (10) en mannen van 65-75 jaar (40) met een vergelijkbare body mass index (24-28 kg•m2), die allemaal zijn sedentair en volgen normaal gesproken geen gebruikelijke weerstandstraining. De onderzoekers hebben gegevens die wijzen op seksueel dimorfisme van anabole reacties op voeding bij oudere proefpersonen, dus zullen de onderzoeken alleen voor mannen worden beperkt. Na verkregen schriftelijke toestemming ondergaan alle proefpersonen een medisch onderzoek, een activiteitenvragenlijst en een DEXA-scan. Tien oudere mannen ondergaan één acuut onderzoek. Daarnaast zullen de onderzoekers 10 jonge mannen onder dezelfde omstandigheden bestuderen. Nog eens tien oudere mannen zullen een acute studie ondergaan na 20 weken van begeleide weerstandstraining van het hele lichaam, zoals de huidige praktijk is in een sportschool in Derby. Nog eens tien oudere mannen ondergaan een eenmalige acute studie waarbij ze naast het standaard acute studieprotocol 3 drankjes cacao met een hoog flavanolgehalte en 3 x 500 mg vitamine C krijgen toegediend. Als een positief acuut effect van de drankjes wordt waargenomen, de laatste tien oudere mannen ondergaan een acuut onderzoek na een week inname van 3 flavanolrijke cacao + 1000 mg vitamine C per dag. Om de details van de studieomstandigheden te optimaliseren, zullen de onderzoekers ook maximaal 10 normale, gezonde vrijwilligers van 18-75 jaar bestuderen, gewoon met het CEUS-contrastmiddel en methacholine-infusies, zonder bloedafname of biopsieën.

Onderwerpen die 's nachts vasten, krijgen voor de duur van het onderzoek geprimede constante intraveneuze (antecubitale ader) infusies van stabiele isotoop-gelabelde aminozuren en bloedmonsters zullen met regelmatige tussenpozen worden genomen uit een arteriële canule en twee femorale veneuze canules om tracerverrijking te kwantificeren en glucose te meten opname en insuline. In de eerste fase van het onderzoek zal de doorbloeding van de dijbeenslagader van proefpersonen worden gemeten op 50, 70, 90 en 110 minuten met Doppler Ultrasound (USS). Voedingsdoorbloeding zal worden gemeten in een bepaald gebied van de quadriceps in het controlebeen door middel van contrastversterkte echografie (CEUS) met behulp van de Phillips iU22 gedurende 110 minuten. Dit omvat een eenmalige intraveneuze toediening van SonoVue®-contrastmiddel. Na 120 minuten begint de tweede fase van de studie met een intraveneuze infusie van dextrose en gemengde aminozuren (antecubitale ader) voor de rest van de studie. Methacholinechloride (Provocholine®; Methapharm Inc.) in NaCl (0,9%, bereid door QMC-apotheek) wordt geïnfundeerd (met 2-12 µg/min) in één dijbeenslagader om de stroming van de dijbeenslagader na 150 minuten te verdubbelen. De bulkstroming van de dijslagader zal opnieuw worden gemeten (Doppler-echografie), dit keer in beide benen na 170, 190, 210 en 230 minuten. De voedingsstroom wordt voor de tweede keer gemeten, in beide benen door CEUS na 230 minuten. Er worden vier spierbiopten (150-300 mg) van vastus lateralis genomen volgens het protocol en snel ingevroren in vloeibare stikstof.

De eindpunten zijn i. spiereiwitsynthese, ii. afbraak van spiereiwitten, iii. bulk femorale doorbloeding en iv. voedende femorale doorbloeding bij proefpersonen van verschillende leeftijden of na verschillende oefeningen of nutraceutische interventie. Een powerberekening suggereert dat deze studie 10 proefpersonen per groep nodig heeft om (met α van 0,05 en β van 0,85) een verschil van 25% tussen groepen in biologische variabelen te detecteren, resultaten die de onderzoekers in het verleden voor vergelijkbaar werk hebben kunnen bereiken.