Funktionsstörung der Nährstoffdurchblutung als Determinante der anabolen Resistenz bei älteren Menschen (Dunhill01)

Bis 2020 werden 20 % der britischen Bevölkerung über 65 Jahre alt sein. Muskelmasse ist ein starker Indikator für gesundes Altern und Langlebigkeit. Die basale Durchblutung der Extremitäten nimmt mit zunehmendem Alter ab; Eine verminderte Durchblutung der Gliedmaßen kann zur Sarkopenie beitragen, dem unerwünschten Verlust von Muskelmasse, der mit zunehmendem Alter einhergeht. Die früheren Arbeiten der Forscher haben gezeigt, dass es bei älteren Menschen Defizite in den Mechanismen der Muskelproteinsynthese gibt. Warum diese bestehen und wie ihnen entgegengewirkt werden kann, ist jedoch noch unbekannt. Nach normaler Ernährung haben eine erhöhte Verfügbarkeit von Aminosäuren (Stimulation der Muskelproteinsynthese) und Insulinverfügbarkeit (Hemmung des Muskelproteinabbaus) zwar gute Auswirkungen auf die Muskeln älterer Menschen, jedoch nicht im gleichen Ausmaß wie bei jungen Menschen; die Forscher nennen dies „anabole Resistenz“. Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass die Beindurchblutung bei älteren Menschen in Ruhe im Grundzustand und auch in Ruhe bis zu 2,5 Stunden nach Essen und/oder Essen + Bewegung geringer ist als bei jungen Menschen. Die Abstimmung von Blutfluss und Stoffwechsel ist für die Skelettmuskulatur von Vorteil, da sie den Bedarf an Sauerstoff und Nährstoffen mit deren Lieferung verbindet. Die verminderte Durchblutung der Gliedmaßen bei älteren Menschen kann dazu führen, dass die Muskelmasse mit zunehmendem Alter nicht mehr erhalten bleibt. Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass Krafttraining die Blutflussreaktionen in den Beinen bei älteren Menschen deutlich verbessert. Sie glauben, dass ein Hauptvorteil von Widerstandsübungen darin besteht, die endothelabhängige Vasodilatation als Reaktion auf Nahrungsaufnahme und mäßige Bewegung zu steigern, aber dies muss noch bewiesen werden. Es wird zunehmend erkannt, dass nicht nur der „große“ Blutfluss in den Gliedmaßen für die Nährstoffaufnahme der Muskeln wichtig sein kann, sondern dass der sogenannte „nährstoffreiche“ Blutfluss ein wichtiger Faktor ist. Jüngste Arbeiten deuten darauf hin, dass der Massenfluss in den Gliedmaßen nicht nur zwischen Haut, Knochen und Muskeln, sondern sogar innerhalb der Muskeln zwischen „nährstoffreich“ und „nicht-nährstoffreich“ aufgeteilt ist. Der Nährstoffweg steht in engem Kontakt mit Muskelzellen, während der Nicht-Nährstoffweg als Gefäß-Shunt fungiert und vermutlich zumindest teilweise über Gefäße verläuft, die Fett- und Bindegewebszellen nähren. Der Nährstofffluss ist möglicherweise die Komponente des Flusses, die am anfälligsten für Funktionsstörungen ist5 (z. B. bei Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit), kann aber auch am anfälligsten für eine Verbesserung durch gewohntes Training und möglicherweise eine nutrazeutische Behandlung sein.

Die Forscher werden die Hypothesen testen: (1) Der nahrhafte Muskelblutfluss ist eine Determinante des Proteingleichgewichts, wobei die pharmakologisch induzierte Vasodilatation die Muskelsynthese akut stimuliert und den Abbau reduziert, (2) ein geringer Nährstofffluss bei älteren Menschen trägt zur anabolen Resistenz bei und kann verbessert werden durch Krafttraining oder nutrazeutische Fließverbesserer.

Die Forscher möchten 50 gesunde freiwillige Probanden (keine NHS-Patienten) wie folgt untersuchen: 18-28-jährige Männer (10) und 65-75-jährige Männer (40) mit vergleichbarem Body-Mass-Index (24-28 kg·m2), alle sind bewegungsarm und absolvieren in der Regel kein übliches Krafttraining. Den Forschern liegen Daten vor, die auf einen sexuellen Dimorphismus der anabolen Reaktionen auf die Nahrungsaufnahme bei älteren Probanden hinweisen, und werden daher die Studien nur auf Männer beschränken. Nach Erhalt der schriftlichen Einwilligung werden alle Probanden einer medizinischen Untersuchung, einem Aktivitätsfragebogen und einem DEXA-Scan unterzogen. Zehn ältere Männer werden einer einzigen Akutstudie unterzogen. Darüber hinaus werden die Forscher 10 junge Männer unter den gleichen Bedingungen untersuchen. Zehn weitere ältere Männer werden nach 20 Wochen überwachtem Ganzkörper-Krafttraining, wie es derzeit in einem Fitnessstudio in Derby praktiziert wird, einer Akutstudie unterzogen. Zehn weitere ältere Männer werden einer einzigen Akutstudie unterzogen, in der ihnen zusätzlich zum standardmäßigen Akutstudienprotokoll 3 Getränke mit Kakao mit hohem Flavanolgehalt und 3 x 500 mg Vitamin C verabreicht werden Die letzten zehn älteren Männer werden einer Akutstudie unterzogen, nachdem sie eine Woche lang täglich 3 Kakaosorten mit hohem Flavanolgehalt + 1000 mg Vitamin C eingenommen haben. Um die Details der Studienbedingungen zu optimieren, werden die Forscher auch bis zu 10 normale gesunde Freiwillige im Alter von 18 bis 75 Jahren einfach mit dem CEUS-Kontrastmittel und Methacholin-Infusionen untersuchen, ohne Blutentnahme oder Biopsien.

Probanden, die über Nacht gefastet haben, erhalten vorbereitete konstante intravenöse Infusionen (Antecubitalvene) mit mit stabilen Isotopen markierten Aminosäuren für die Dauer der Studie und in regelmäßigen Abständen werden Blutproben aus einer Arterienkanüle und zwei femoralen Venenkanülen entnommen, um die Traceranreicherung zu quantifizieren und die Glukose zu messen Aufnahme und Insulin. In der ersten Phase der Studie wird der Blutfluss der Oberschenkelarterien der Probanden nach 50, 70, 90 und 110 Minuten mittels Doppler-Ultraschall (USS) gemessen. Der nutritive Blutfluss wird in einem definierten Bereich des Quadrizeps im Kontrollbein durch kontrastverstärkten Ultraschall (CEUS) unter Verwendung des Phillips iU22 bei 110 Minuten gemessen. Hierbei handelt es sich um eine einmalige intravenöse Gabe des Kontrastmittels SonoVue®. Nach 120 Minuten beginnt die zweite Phase der Studie mit einer intravenösen Infusion von Dextrose und gemischten Aminosäuren (Antecubitalvene) für den Rest der Studie. Methacholinchlorid (Provocholine®; Methapharm Inc.) in NaCl (0,9 %, hergestellt von der QMC-Apotheke) wird in eine Oberschenkelarterie infundiert (mit 2–12 µg/min), um den Fluss der Oberschenkelarterie nach 150 Minuten zu verdoppeln. Der Volumenstrom der Oberschenkelarterie wird erneut gemessen (Doppler-Ultraschall), diesmal in beiden Beinen nach 170, 190, 210 und 230 Minuten. Der Nährstofffluss wird ein zweites Mal in beiden Beinen durch CEUS nach 230 Minuten gemessen. Vier Muskelbiopsien (150–300 mg) des Vastus lateralis werden gemäß dem Protokoll entnommen und in flüssigem Stickstoff eingefroren.

Die Endpunkte werden i sein. Muskelproteinsynthese, ii. Muskelproteinabbau, iii. großer femoraler Blutfluss und iv. nahrhafter femoraler Blutfluss bei Probanden unterschiedlichen Alters oder nach unterschiedlicher körperlicher Betätigung oder nutrazeutischer Intervention. Eine Leistungsberechnung legt nahe, dass für diese Studie 10 Probanden pro Gruppe erforderlich sind, um (mit α von 0,05 und β von 0,85) einen 25-prozentigen Unterschied zwischen den Gruppen bei biologischen Variablen festzustellen, Ergebnisse, die die Forscher in der Vergangenheit für ähnliche Arbeiten erzielen konnten.