Dysfunksjon av næringsblodstrøm som en determinant for anabolsk motstand hos eldre mennesker (Dunhill01)

Innen 2020 vil 20 % av Storbritannias befolkning være over 65 år. Muskelmasse er en sterk prediktor for sunn aldring og lang levetid. Blodstrømmen i basale lemmer avtar med økende alder; redusert perfusjon av lemmer kan bidra til sarkopeni, det uønskede tapet av muskelmasse som følger med alderen. Etterforskernes tidligere arbeid har vist at det er mangler i mekanismene for muskelproteinsyntese hos eldre mennesker, men hvorfor disse eksisterer og hvordan de kan motvirkes er fortsatt ukjent. Etter normal fôring har økt aminosyretilgjengelighet (stimulerende muskelproteinsyntese) og insulintilgjengelighet (hemmer muskelproteinnedbrytning) gode effekter i muskelen hos eldre mennesker, men ikke i samme grad som hos unge; etterforskerne kaller dette "anabol resistens". Etterforskerne har nylig vist at blodgjennomstrømningen i benene hos eldre mennesker er lavere enn hos unge i hvile i basaltilstanden og også i hvile opptil 2,5 timer etter mat og/eller mat + trening. Matching av blodstrøm og metabolisme er fordelaktig for skjelettmuskulaturen, ved å kombinere krav om oksygen og næringsstoffer til leveringen; den reduserte perfusjonen av lemmer hos eldre kan bidra til manglende evne til å opprettholde muskelmasse med aldring. Etterforskerne har nylig vist at motstandstrening markant forbedrer benblodstrømmen hos eldre personer. De mener en stor fordel med motstandstrening er å øke endotelavhengig vasodilatasjon som svar på fôring og moderat trening, men dette må bevises. Det er i ferd med å bli anerkjent at det ikke bare er "bulk" blodstrøm i lemmer som kan være viktig i muskelnæringsopptaket, men at såkalt "næringsmessig" blodstrøm er en viktig determinant. Nyere arbeid tyder på at bulk-lemstrøm ikke bare er delt mellom hud, bein og muskler, men selv innenfor muskel er delt mellom "næringsmessig" og "ikke-ernæringsmessig". Næringsveien har intim kontakt med muskelceller mens den ikke-ernæringsmessige ruten fungerer som en vaskulær shunt og antas å være, i det minste delvis, via kar som gir næring til fett- og bindevevsceller. Næringsflyt kan være den komponenten i flyten som er mest utsatt for funksjonssvikt5 (f.eks. med type 2 diabetes og fedme), men kan også være mest mottakelig for forbedring ved vant trening og muligens nutraceutisk behandling.

Etterforskerne vil teste hypotesene: (1) muskelnæringsblodstrøm er en bestemmende faktor for proteinbalanse, med farmakologisk indusert vasodilatasjon som akutt stimulerer muskelsyntese og reduserer nedbrytning, (2) lav næringsstrøm hos eldre mennesker bidrar til anabol motstand og kan forbedres ved motstandstrening eller nutraceutical flow enhancers.

Etterforskerne ønsker å studere 50 friske frivillige forsøkspersoner (ikke NHS-pasienter) som følger: 18-28 år menn (10) og 65-75 år menn (40) med sammenlignbar kroppsmasseindeks (24-28 kg•m2) som alle er stillesittende og gjennomfører normalt ingen vanlig motstandstrening. Etterforskerne har data som tyder på seksuell dimorfisme av anabole responser på fôring hos eldre forsøkspersoner, så studier vil begrenses til kun menn. Etter å ha innhentet skriftlig samtykke vil alle forsøkspersoner gjennomgå en medisinsk undersøkelse, aktivitetsspørreskjema og DEXA-skanning. Ti eldre menn skal gjennom en enkelt akuttstudie. I tillegg skal etterforskerne studere 10 unge menn under de samme forholdene. Ti flere eldre menn vil gjennomgå en akuttundersøkelse etter 20 uker med veiledet motstandstrening for hele kroppen, slik det er praksis på et treningssenter i Derby. Ti flere eldre menn vil gjennomgå en enkelt akutt studie der de i tillegg til standard akuttstudieprotokoll gis 3 drinker med høy flavanol kakao og 3 x 500 mg vitamin C. Hvis en positiv akutt effekt av drikkene observeres, siste ti eldre menn vil gjennomgå en akutt studie etter en uke med inntak av 3 høy flavanol kakao + 1000 mg vitamin C per dag. For å optimalisere detaljene i studieforholdene vil etterforskerne også studere opptil 10 normale friske frivillige 18-75 år med CEUS kontrastmiddel og metakolininfusjoner, uten blodprøvetaking eller biopsier.

Forsøkspersoner som faster over natten vil motta primede konstante intravenøse (antecubital vene) infusjoner av stabile isotopmerkede aminosyrer i løpet av studien, og blodprøver vil bli tatt fra en arteriell kanyle og to femorale venekanyler med jevne mellomrom for å kvantifisere sporstoffanrikning og måle glukose opptak og insulin. I den første fasen av studien vil forsøkspersonenes bulk femoral arterie blodstrøm bli målt ved 50, 70, 90 og 110 minutter ved hjelp av Doppler Ultrasound (USS). Næringsmessig blodstrøm vil bli målt i et definert område av quadriceps i kontrollbenet ved hjelp av kontrastforbedret ultralyd (CEUS) ved bruk av Phillips iU22 ved 110 min. Dette innebærer en enkelt intravenøs administrering av SonoVue® kontrastmiddel. Etter 120 minutter vil den andre fasen av studien begynne med en intravenøs infusjon av dekstrose og blandet aminosyre (antecubital vene) for resten av studien. Metakolinklorid (Provocholine®; Methapharm Inc.) i NaCl (0,9 %, tilberedt av QMC apotek) vil bli infundert (ved 2-12 µg/min) i en femoral arterie for å doble femoral arteriestrøm etter 150 minutter. Bulk femoral arteriestrøm vil igjen bli målt (Doppler Ultralyd), denne gangen i begge ben ved 170, 190, 210 og 230 min. Næringsflyt vil bli målt for andre gang, i begge ben av CEUS etter 230 min. Fire muskelbiopsier (150-300 mg) av vastus lateralis vil bli tatt i henhold til protokollen og hurtigfryst i flytende nitrogen.

Sluttpunktene vil være i. muskelproteinsyntese, ii. muskelproteinnedbrytning, iii. bulk femoral blodstrøm og iv. ernæringsmessig femoral blodstrøm hos personer i forskjellige aldre eller etter ulik trening eller ernæringsmessig intervensjon. En kraftberegning antyder at denne studien vil trenge 10 forsøkspersoner per gruppe for å oppdage (med α på 0,05 og β på 0,85) en 25 % forskjell mellom grupper i biologiske variabler, resultater etterforskerne har vært i stand til å oppnå for lignende arbeid tidligere.