Disfunción del Flujo Sanguíneo Nutritivo como Determinante de la Resistencia Anabólica en Personas Mayores (Dunhill01)

Para 2020, el 20% de la población del Reino Unido tendrá más de 65 años. La masa muscular es un fuerte predictor de envejecimiento saludable y longevidad. El flujo sanguíneo de las extremidades basales disminuye con la edad avanzada; la perfusión reducida de las extremidades puede contribuir a la sarcopenia, la pérdida indeseable de masa muscular que acompaña a la edad avanzada. El trabajo previo de los investigadores ha demostrado que existen deficiencias en los mecanismos de síntesis de proteínas musculares en las personas mayores, pero aún se desconoce por qué existen y cómo pueden contrarrestarse. Después de una alimentación normal, el aumento de la disponibilidad de aminoácidos (que estimulan la síntesis de proteínas musculares) y la disponibilidad de insulina (que inhiben la descomposición de las proteínas musculares) tienen buenos efectos en los músculos de las personas mayores, pero no en la misma medida que en los jóvenes; los investigadores llaman a esto "resistencia anabólica". Los investigadores han demostrado recientemente que el flujo sanguíneo de las piernas en las personas mayores es menor que en los jóvenes en reposo en el estado basal y también en reposo hasta 2,5 horas después de la comida y/o comida + ejercicio. La combinación del flujo sanguíneo y el metabolismo es ventajosa para el músculo esquelético, ya que combina las demandas de oxígeno y nutrientes con su suministro; la perfusión reducida de las extremidades en las personas mayores puede contribuir a la incapacidad de mantener la masa muscular con el envejecimiento. Los investigadores han demostrado recientemente que el entrenamiento de resistencia mejora notablemente las respuestas del flujo sanguíneo de las piernas en las personas mayores. Creen que un beneficio importante del ejercicio de resistencia es aumentar la vasodilatación dependiente del endotelio en respuesta a la alimentación y al ejercicio moderado, pero esto debe probarse. Se está reconociendo que no es sólo el flujo sanguíneo "en masa" de las extremidades lo que puede ser importante en la absorción de nutrientes musculares, sino que el llamado flujo sanguíneo "nutritivo" es un determinante importante. Un trabajo reciente sugiere que el flujo masivo de las extremidades no solo se divide entre piel, hueso y músculo, sino que incluso dentro del músculo se divide entre 'nutritivo' y 'no nutritivo'. La ruta nutritiva tiene un contacto íntimo con las células musculares, mientras que la ruta no nutritiva actúa como una derivación vascular y se cree que, al menos en parte, es a través de los vasos que nutren las células del tejido conectivo y la grasa. El flujo nutritivo puede ser el componente del flujo que es más susceptible a la disfunción5 (p. ej., con diabetes tipo 2 y obesidad), pero también puede ser el más susceptible de mejorar mediante el ejercicio habitual y posiblemente un tratamiento nutracéutico.

Los investigadores probarán las hipótesis: (1) el flujo sanguíneo nutritivo del músculo es un factor determinante del equilibrio proteico, con vasodilatación inducida farmacológicamente que estimula de forma aguda la síntesis muscular y reduce la degradación, (2) el bajo flujo nutritivo en las personas mayores contribuye a la resistencia anabólica y puede mejorarse mediante entrenamiento de resistencia o potenciadores de flujo nutracéuticos.

Los investigadores desean estudiar 50 sujetos voluntarios sanos (no pacientes del NHS) de la siguiente manera: hombres de 18 a 28 años (10) y hombres de 65 a 75 años (40) con un índice de masa corporal comparable (24 a 28 kg·m2), todos los cuales son sedentarios y normalmente no realizan entrenamiento de resistencia habitual. Los investigadores tienen datos que sugieren dimorfismo sexual de las respuestas anabólicas a la alimentación en sujetos mayores, por lo que restringirán los estudios solo a hombres. Después de obtener el consentimiento por escrito, todos los sujetos se someterán a un examen médico, un cuestionario de actividad y una exploración DEXA. Diez hombres mayores se someterán a un solo estudio agudo. Además, los investigadores estudiarán a 10 jóvenes en las mismas condiciones. Diez hombres mayores más se someterán a un estudio agudo después de 20 semanas de entrenamiento de resistencia de todo el cuerpo supervisado, como es la práctica actual en un gimnasio en Derby. Diez hombres mayores más se someterán a un único estudio agudo en el que se les administrarán, además del protocolo de estudio agudo estándar, 3 bebidas de cacao alto en flavonoides y 3 x 500 mg de vitamina C. Si se observa un efecto agudo positivo de las bebidas, el Los últimos diez hombres mayores se someterán a un estudio agudo después de una semana de ingerir 3 cacao alto en flavonoides + 1000 mg de vitamina C por día. Para optimizar los detalles de las condiciones del estudio, los investigadores también estudiarán hasta 10 voluntarios sanos normales de entre 18 y 75 años simplemente con el agente de contraste CEUS y las infusiones de metacolina, sin muestras de sangre ni biopsias.

Los sujetos en ayunas durante la noche recibirán infusiones intravenosas constantes preparadas (vena antecubital) de aminoácidos marcados con isótopos estables durante la duración del estudio y se tomarán muestras de sangre de una cánula arterial y dos cánulas venosas femorales a intervalos regulares para cuantificar el enriquecimiento del marcador y medir la glucosa. captación e insulina. En la primera fase del estudio, el flujo sanguíneo de la arteria femoral a granel de los sujetos se medirá a los 50, 70, 90 y 110 minutos mediante ultrasonido Doppler (USS). El flujo sanguíneo nutritivo se medirá en un área definida del cuádriceps en la pierna de control mediante ultrasonido mejorado con contraste (CEUS) usando el Phillips iU22 a los 110 min. Esto implica una sola administración intravenosa de agente de contraste SonoVue®. A los 120 min comenzará la segunda fase del estudio con una infusión intravenosa de dextrosa y aminoácidos mixtos (vena antecubital) durante el resto del estudio. Se infundirá cloruro de metacolina (Provocholine®; Methapharm Inc.) en NaCl (0,9 %, preparado por la farmacia QMC) (a 2-12 µg/min) en una arteria femoral para duplicar el flujo de la arteria femoral a los 150 min. Se volverá a medir el flujo de la arteria femoral a granel (Ultrasonido Doppler), esta vez en ambas piernas a los 170, 190, 210 y 230 min. El flujo nutritivo se medirá por segunda vez, en ambas piernas por CEUS a los 230 min. Se tomarán cuatro biopsias musculares (150-300 mg) de vastus lateralis de acuerdo con el protocolo y se congelarán instantáneamente en nitrógeno líquido.

Los puntos finales serán i. síntesis de proteína muscular, ii. degradación de proteínas musculares, iii. flujo sanguíneo femoral a granel y iv. flujo sanguíneo femoral nutritivo en sujetos de diferentes edades o después de diferentes ejercicios o intervenciones nutracéuticas. Un cálculo de potencia sugiere que este estudio necesitará 10 sujetos por grupo para detectar (con α de 0,05 y β de 0,85) una diferencia del 25 % entre los grupos en las variables biológicas, resultados que los investigadores han podido lograr en trabajos similares en el pasado.