Kombinerad terapeutisk luftblandning och elektrisk stimulering för att förbättra andning och handfunktion vid ryggmärgsskada (AIHH+tSCS)

Syftet med detta förslag är att testa precisionen och effektiviteten av att kombinera tillämpningen av AIHH-exponering med tSCS för att i första hand svara på uppgiftsspecifik träning i kronisk SCI, genom att eftersträva följande specifika mål:

Syfte 1: Att testa hypotesen att en kombination av AHH för en enda session med tSCS-parad andningsstyrketräning synergistiskt kommer att inducera större andningsmotoreffekt vid kronisk SCI, än någon behandling ensam.

Logisk grund. Andningsfasberoende aktivering av ryggradskretsar kräver hjärnstammens neurala drift. Därför kommer att öka nedåtgående körning med AIHH samtidigt som aktiveringströskeln för spinal neuronala kretsar sänks med tSCS ha en synergistisk effekt.

Syfte 2: Att testa hypotesen att en kombination av AHH för enstaka sessioner med tSCS-parad styrketräning för övre extremiteter synergistiskt kommer att inducera större motoreffekt i övre extremiteter vid kronisk SCI, än någon behandling ensam.

Logisk grund. Precisionsfunktion i övre extremitet kräver direkt corticospinal innervation och afferent feedback. Därför kommer en förstärkning av fallande körning med AIHH och sänkning av aktiveringströskeln för afferenter med tSCS att ha en synergistisk effekt.

Syfte 3: Att identifiera biomarkörer associerade med minskad respons på kombinatorisk AIHH med tSCS-parad funktionell styrketräning vid kronisk SCI.

Logisk grund. Förekomst av singelnukleotidpolymorfism (SNP) i gener involverade i neuroplasticitetsrelaterad cellsignalering kommer att undergräva behandlingssvaret.

Experimentella procedurer

Studien kommer att omfatta totalt 5 besök, vart och ett på ca 3 timmar. Första besöket kommer att vara klinisk bedömning följt av 4 experimentell exponering och testbesök.

Kliniska bedömningar. Utöver de kliniska bedömningar som utförs under personlig screening, kommer bedömningar att utföras för att heltäckande karakterisera varje individs kliniska presentation och SCI, och för att fastställa initial status för att övervaka säkerhet och svar på studieprocedurer. Standardiserade kliniska tester kommer att användas för att bedöma spasticitet, neuropatisk och kronisk smärta, vitala tecken och närvaro och svårighetsgrad av sömnstörning. Specifikt kommer de internationella standarderna för neurologisk klassificering av ryggmärgsskada att användas för att bedöma segmentell sensorisk och motorisk funktion och bestämma skadans egenskaper (Kirshblum et al., 2011). Spasticitet kommer att bedömas med hjälp av Spinal Cord Assessment Tool for Spastic Reflexes (SCATS), ett objektivt och tillförlitligt mått på kloniska, extensor- och flexorspasmer (Benz et al., 2005). Neuropathic Pain Questionnaire Short Form (Backonja & Krause, 2003) kommer att användas för att bedöma neuropatisk smärta och Brief Pain Inventory, en validerad självrapportbedömning av smärtans svårighetsgrad och dess inverkan på funktionen, kommer att användas för att bedöma och övervaka smärta ( Keller, 2004). Vitala tecken inklusive hjärtfrekvens och blodtryck kommer att bedömas och baslinjemått kommer att användas för att övervaka säkerheten och utvärdera svar på studieprocedurer och för att bedöma onormala autonoma reaktioner såsom autonom dysreflexi. Eftersom koffein och nikotin förändrar hjärt- och lungfunktionen och kan påverka svar på studieinterventioner, kommer deltagarna att uppmanas att avstå från konsumtion av koffeinhaltiga drycker och användning av nikotin (t.ex. tobaksprodukter och elektroniska cigaretter) i minst 2 timmar före deltagande i studien procedurer (Turnbull et al., 2017; Hernandez-Lopez et al., 2013; Navarrete-Opazo et al., 2017a). Deltagarna kommer att uppmanas att självrapportera koffein- och nikotinanvändning som en del av övervakningsprocedurerna (tillsammans med förändringar i smärta, spasticitet, mediciner, etc.). Vi övervägde mer rigida begränsningar för användningen av dessa substanser och drog slutsatsen att rekrytering och retention skulle påverkas negativt om deltagarna uteslöts eller förväntades avstå från att använda dessa vanliga produkter. Deltagarna kommer att självrapportera sin risk för sömnstörningar i andningen (d.v.s. sömnapné) med hjälp av det validerade Berlin Questionnaire (Chung et al., 2008). Sömnapné och sömnstörd andning är mycket vanliga hos individer med kronisk SCI, vilket kan påverka AIH-effekter (Sankari et al., 2014; Mateika och Syed, 2013; Vivodtzev et al., 2020). Som en notering är det inte praktiskt att utesluta de med sömnapné eftersom nya uppskattningar tyder på att nästan 80 % av dem med cervikal SCI och mer än 50 % av de med thoracal SCI upplever åtminstone en viss grad av sömnstörning andning (Sankari et al. ., 2014). Sömnapné verkar faktiskt förbättra effektiviteten av AIH-terapi hos personer med SCI (Vivodtzev et al., 2020). Sammantaget kommer dessa kliniska bedömningar att tillåta oss att heltäckande karakterisera studiedeltagare och beskriva egenskaper hos vår studiepopulation. Detaljerad klinisk karakterisering kommer också att göra det möjligt för oss att noggrant övervaka deltagarna för säkerhet och negativa reaktioner.

Efter slutförandet av det första pappersarbetet och de kliniska bedömningarna kommer deltagarnas bioprov (saliv och blod) att samlas in.

Passiv dregla saliv. Salivprov kommer att tas en gång på dag 1 av den kombinatoriska behandlingssessionen. Deltagarna kommer att bli ombedda att endast dricka vatten och skölja munnen med vatten 10 minuter före uppsamling av saliv. Deltagarna kommer sedan att uppmanas att samla saliv i munnen och deponera 2 ml saliv i ett sterilt DNAas/RNAasfritt salivuppsamlingsrör. Saliven kommer att frysas och förvaras vid -20 C, direkt efter uppsamling. Salivprover kommer att lista försökspersonens kodade ID, datum för provtagning och studiens IRB-nummer. Därefter kommer provet att transporteras till och förvaras vid -80 C vid Jay Nair Research Laboratory, Jefferson Alumni Hall, där det kommer att analyseras av studieutredaren, Dr. Jay Nair. Salivprover kommer att tinas och centrifugeras för analys. När studien är klar kommer det återstående provet att förstöras genom att hälla 10 % blekmedelslösning i provet. Det blekta provet hälls ner i laboratorieavloppet och kasseras.

Efter provinsamling av biomarkörer och preliminära säkerhetstester som beskrivs ovan, kommer vi att fortsätta med experimentella procedurer vid Jefferson Rehabilitation Institutes forskningslaboratorium. I slumpmässig ordning kommer deltagaren antingen att få AIIH/Sham-exponering, en 20 minuters paus följt av tSCS parat med andningsstyrketräning (Studie 1) eller funktionell träning i övre extremiteter (Studie 2). Den återstående delen av studie 1/studie 2-experimentet kommer att utföras efter minst 1 veckas tvättperiod.

På samma sätt kommer deltagaren att få antingen AIIH/Sham-exponering, en 20 minuters paus följt av tSCS parat med funktionell träning för övre extremiteter (Studie 2). Den återstående delen av studie 2-experimentet kommer att utföras efter en tvättperiod på minst 1 vecka.

Neurofysiologi

Studie 1 Ytelektromyografi (EMG). Kustdiafragma, extern interkostal, sternocleidomastoid muskelaktivitet kommer att registreras under tyst andning och maximala inandningsansträngningar med hjälp av en ytelektrod placerad i det 7:e eller 8:e interkostala utrymmet på mittklavikulära linjen. Signaler kommer att förstärkas (x 200) och bandpassfiltreras (0,1-3 kHz; Model 78D, Grass Instruments; Oakville, ON, Kanada), samplas vid 10 kHz (PowerLab 16SP, AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA) , och övervakas online med LabChart-mjukvara (AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA) [9] [10].

Studie 2 Yt-EMG: Första dorsal interosseös EMG (FDI): för att registrera elektrisk aktivitet från den övre extremitetsmuskeln, kommer självhäftande ytelektroder att placeras på den dominerande sidan FDI fäst till huden i en muskelsena med en elektrod placerad över magen på muskeln (~3 cm från varandra). Elektroderna och förstärkarna som används kommer att vara desamma som ovan.

Jordelektroden placeras på akromionprocessen i skulderbladet eller den främre övre höftryggraden i bäckenet. Huden rengörs före elektrodplacering med ledande gel för att minimera den elektriska impedansen. Detta kan inkludera rakning av det hudområde där elektroderna ska placeras.

Transkraniell magnetisk stimulering

Studie 1: Membranmotoriska framkallade potentialer: Försökspersonerna kommer att sitta bekvämt, fullt stödda med nacken lätt böjd. Transkraniell magnetisk stimulering utförs enligt den teknik som beskrivs av [11]. Skallens vertex identifieras av skärningspunkten mellan nasion till inion och tragus till tragus. Den region av cortex som ansvarar för diafragmamotoraktivering är belägen cirka 3 cm lateralt och 2 cm anteriort om vertexen. Enkelpulsstimuli (1 Hz) levereras med hjälp av en handhållen 70 mm-åttaspole som drivs av en magnetisk stimulator. Spolen hålls över den vänstra hjärnhalvan med ström som flyter i anteroposterior riktning. Spolen flyttas sedan något från den förutbestämda platsen och roteras i 45° omgångar tills den största MEP observeras. Denna plats är markerad på en åtsittande badmössa placerad över motivets huvud för att säkerställa korrekt spolpositionering vid framtida stimulanser.

Studie 2: FDI motor framkallade potentialer: Försökspersonerna kommer att sitta bekvämt för stimulering. Den optimala positionen för att framkalla en motorisk framkallad potential i FDI-muskeln (hot spot) bestäms genom att flytta spolen, med handtaget pekande bakåt och 45° bort från mittlinjen, i små steg längs handrepresentationen av den primära motoriska cortex. Enkelpulsstimuli (1 Hz) levereras med hjälp av en handhållen 70 mm-åttaspole som drivs av en magnetisk stimulator. Spolen hålls över den dominerande sidohalvan av hjärnan med ström som flyter i anteroposterior riktning. Hot spot definieras som den region där den största MEP i FDI kunde framkallas med lägsta intensitet (Rothwell et al., 1999). Denna plats är markerad på en åtsittande badmössa placerad över motivets huvud för att säkerställa korrekt spolpositionering vid framtida stimulanser.

Cervikal magnetisk stimulering.

För studie 1 och 2 är platsen för CMS-stimulering densamma. Detta kommer att göras enligt den teknik som beskrivs av [12]. Enkelpuls (1 Hz) stimuli kommer att levereras med en 90 mm handhållen cirkulär spole placerad över halsryggraden (C3-C7). Rekryteringskurvor plottas genom att gradvis öka intensiteten av stimulans från 40 till 100 % av den maximala stimulatoreffekten i steg om 5 %. Cirka 3-10 stimuleringar kommer att utföras vid varje intensitet med 10-30 sekunder åtskilda. Om försökspersonen vill ta en längre paus mellan stimuleringarna kan de göra det tills de är redo att fortsätta. Enkelpulsstimulering (1 Hz) är mycket säker även vid de högsta stimulatorutgångarna [13]. Om försökspersonen vill ta en längre paus mellan stimuleringarna kan de göra det tills de är redo att fortsätta. Som med alla procedurer kommer deltagarna att övervakas noga för eventuella obehag. Rekryteringskurvor för CMS kommer att plottas men med start vid 60 % stimuleringsintensitet. Under dessa stimuleringsprocedurer kommer vi noga att övervaka försökspersonen för obehag och de uppmuntras att informera försöksledaren om de vill testa för att pausa och ta en paus, eller om de inte längre vill att stimulering ska inträffa.

Ventilation (studie 1 och 2)

Efter att vi har utfört baslinjestimuleringarna (CMS och TMS), kommer vi att registrera andningsfrekvens, tidalvolym, minutventilation och koncentrationer av inandad/utad gas under normal andning i vila under en period av 5-10 minuter. Dessa åtgärder kommer att fortsätta under AIHH/Sham-exponering och i upp till 1 timme efter.

Funktionella bedömningar

Andningsbedömningar (studie 1)

Efter inskrivningen i studien kommer baslinjen av andningsfunktionen att bedömas vid två tidpunkter före interventionen: 1) under deltagarscreening och 2) på dag 1 (förtest) av varje intervention (AIHH/Sham + tSCS parad respiratorisk styrketräning) . Detta tillvägagångssätt kommer att säkerställa en giltig initial bedömning och minimera påverkan av motorisk inlärning på resultaten (Larson et al., 1993). Efterföljande (efter) test av andningsfunktionen kommer att utföras dag 1, 3 och 7 efter intervention. För varje intervention kommer vi att beräkna den initiala effekten, mätt som funktionsförändringen från förtest till eftertest. Schemat efter testning säkerställer att vi kan kvantifiera ihållande förändringar efter varje interventionsprotokoll (eller skenprotokoll). Andningstest kommer att utföras i en randomiserad ordning och minst 3 försök av varje test kommer att utföras med vilointervall mellan försöken. Testerna kommer att utföras vid ungefär samma tid på dagen och i en konsekvent sittande position (Terson de Paleville et al., 2014). All testning kommer att utföras i enlighet med American Thoracic Societys testriktlinjer (ATS, 2002) och värdena kommer att justeras för individer med SCI (Kelley et al., 2003). Vårt forskarteam har expertis inom klinisk andningstestning och det är rutinmätningar på Brooks Rehabilitation.

Maximalt inandnings- och utandningstryck är de primära studieresultaten. Generering av Inspiratoriskt tryck är en indikation på inspiratorisk styrka och är associerad med lunghälsa och infektionsrisk (Raab et al., 2016; Postma et al., 2013; Stolzmann et al., 2008). Generering av expiratoriskt tryck reflekterar andningsstyrka i andningsorganen och är förknippad med luftvägsclearance och hosta (Park et al., 2010). Generering av Inspirations- och utandningstryck förbättras efter veckor av andningsstyrketräning och efter endagspass med AIH (Roth et al., 2010; Mueller et al., 2012; Ahmed et al., 2017; Sutor et al., 2021). Mätningar kommer att erhållas med ett munstycke fäst vid pneumotachen (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA) för att mäta index för ventilation och användning av näsklämmor. För att erhålla maximalt inandningstryck kommer deltagarna att andas ut till kvarvarande volym och försöka maximalt inandning i minst 2 sekunder med tilltäppt inandad linje. Maximalt utandningstryck kommer att mätas med forcerad utandning mot ockluderad utandningslinje efter att deltagaren andats in till nästan total lungkapacitet (ATS, 2002).

Forcerad vitalkapacitet är volymen luft som förskjuts under en forcerad utandning till restvolym, efter en full inandning till total lungkapacitet. Forcerad vitalkapacitet kommer att mätas med hjälp av ett munstycke fäst vid pneumotachen (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA) och användning av näsklämmor. Signalen kommer att spelas in med Powerlab (AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA). Minst tre acceptabla flödes-volymkurvor kommer att registreras. Nedsättningar i lungfunktionen är förknippade med högre risker för luftvägssjukdomar och högre dödlighet (Postma et al., 2009; Stolzmann et al., 2010).

Luftvägsocklusionstryck (P0.1) är det tryck som genereras vid munnen under den första 0,1 sekunden av inandningen, när luftvägen oväntat blockeras i slutet av en utandning. Undertrycksgenereringen på 0,1 sekunder återspeglar andningsmotordrift utan tid för modifiering av sensoriska system (lungsträckning, visuell, etc.). I huvudsak återspeglar P0.1 den spontana (automatiska) funktionella aktiviteten hos inandningsmuskler i vila. Munocklusionstryck vid denna tidpunkt betraktas ofta som ett index för inspiratorisk neuromuskulär drift (Whitelaw och Derenne, 1993). Denna åtgärd kommer att uppnås medan deltagarna andas genom ett munstycke anslutet till en 2-vägsventil i en sluten krets. Inspirationsventilen kommer att tilltäppas utan deltagarnas medvetenhet under utandning och bibehållas tills den efterföljande inandningsansträngningen. Generering av negativt tryck kommer att registreras med hjälp av en tryckgivare ansluten till den uppvärmda pneumotachen (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA); ett minimum av 6-7 inspelningar kommer att erhållas och medelvärdesmätning.

Funktionsbedömning av övre extremiteter (Studie 2)[JN1]

Vi kommer att använda Box and Blocks och Grip Release Test för att bedöma handens funktion. För funktionell uppgiftsövning kommer vi att använda Edee Field-Fote-protokollet.

Experimentell intervention

Akut intermittent hyperkapnisk hypoxi/skenexponering för studie 1 och 2

Efter att baslinjeregistreringar har gjorts (magnetisk stimulering och viloventilation för studie 1 och funktionstestning av övre extremiteter för studie 2), kommer patienten att positioneras för leverans av AIHH/Sham i båda studierna. Motivet kommer att sitta bekvämt med ryggen och huvudet stödda. Den experimentella luften levereras genom en ansiktsmask fäst vid en reservoarpåse med de förutbestämda fraktionerna av inandat syre och koldioxid. För akut intermittent hypoxi med hyperkapni (målfraktion av inandat syre [FIO2] = 0,09; målfraktion av inandad koldioxid [FICO2] = 0,04). Totalt kommer 15 hypoxiska och hyperkapniska episoder att levereras, var och en varar i 60 sekunder och åtskiljs av 90 sekunders andningsluft. Vid exponering för skenluft kommer deltagaren att andas rumsluft under samma tidsperiod. Försökspersonerna kommer att tillfrågas om de mår bra med några minuters mellanrum under protokollet och kardiovaskulära vitala tecken (puls, blodtryck och syremättnad) kommer att övervakas hela tiden. Ventilationsparametrar som beskrivs ovan kommer också att övervakas.

Kardiovaskulär övervakning för både studie 1 och 2

Oxyhemoglobinmättnad (SpO2) mäts kontinuerligt under AIH med hjälp av icke-invasiv fingerpulsoximetri. Hjärtfrekvens (HR) och blodtryck (BP) övervakas under tidvattenandning vid baslinjen och vartannat till var tredje steg i AIH-försöket med hjälp av en automatisk blodtrycksmätare. Om SpO2 sjunker under 80 % under en hypoxisk dos, kommer den inandade O2 att höjas tills SpO2-nivåerna är ≥80 %. Det förväntas inte att HR eller BP kommer att stiga överdrivet (HR < 100 bpm; BP < 160/100) under AIH. Tidigare studier med AIH har inte rapporterat några negativa reaktioner på AIH och att de flesta deltagare inte kan skilja mellan att andas de korta anfallen med lägre syre och rumsluft [14, 15]. Först när vitala tecken har återgått till det normala efter AIH-protokollet kommer vi att fortsätta experimentet.

tSCS-parad Andningsstyrketräning (Studie 1)

tSCS-parad andningsstyrketräning för studie 1 kommer att genomföras 20 minuter efter AIHH- eller Sham-behandlingen. En stimuleringsparameter med sluten slinga kommer att användas för att para ihop med andningsstyrketräning. I en stimulering med sluten slinga uppdateras parametrarna kontinuerligt i realtid, baserat på det exakta rörelsetillståndet för personen i det ögonblicket. Stimuleringen kommer att tillämpas samtidigt med andningsstyrketräning under ledning av ett team av utbildade arbets- och sjukgymnaster. Andningsstyrketräning kommer att utföras med användning av en standard, fjäderbelastad tröskelanordning (Respironics Inc, Murrysville, PA, USA). Fjädern kan justeras för att modifiera trycket som krävs för att öppna ventilen, och enheten är reversibel för användning med både inandnings- och utandningsträning. Den handhållna enheten är lättillgänglig och används ofta i klinisk praxis. Deltagarna kommer att slutföra 1 uppvärmningsuppsättning vid ett trycktröskelvärde på cirka 40 % av sina förtestresultat (erhållna samma dag) för maximal generering av inandnings- och utandningstryck. Efter uppvärmning kommer deltagarna att träna vid trycktröskel cirka 70 % av sina resultat före testet och kommer att inkludera tre set med 6-12 repetitioner för både inandnings- och utandningsstyrketräning. Ett träningsandning kommer att bestå av en ~1-2 sekunder lång ansträngning genom enheten, åtskilda av 5-10 sekunders lugn andning. Detta format av AIH följt av uppgiftsspecifik utbildning har framgångsrikt tillämpats i tidigare studier (Hayes et al., 2014; Ahmed et al., 2017), och ger tillräckligt med tid för att öka BDNF efter AIH eller AIHH, vilket ökar effekten av uppgiftsspecifik utbildning (Baker-Herman et al., 2004; Lovett-Barr et al., 2012; Welch et al., 2020).

tSCS-parad funktionell träning för övre extremiteter (Studie 2)

tSCS-parad funktionell träning för övre extremiteter för studie 2 kommer att genomföras 20 minuter efter AIHH- eller Sham-behandlingen. En stimuleringsparameter med sluten slinga kommer att användas för att para ihop med funktionell träning i övre extremiteterna. I en stimulering med sluten slinga uppdateras parametrarna kontinuerligt i realtid, baserat på det exakta rörelsetillståndet för personen i det ögonblicket. Stimuleringen kommer att tillämpas samtidigt med funktionell träning i övre extremiteterna under ledning av ett team av utbildade arbets- och sjukgymnaster. tSCS-parade funktionella träningspass för övre extremiteter kommer att vara ~1 timme. Träning kan innefatta träning av övre extremiteter av stora och små rörelser, spel och manipulation av stora och små föremål. FTP för övre extremiteter kan inkludera upprepningar av att nå, greppa och manipulera.

Uttvättningsperiod. En 1 veckas tvättperiod kommer att inträffa mellan varje enskild sessionsintervention för att minimera överföringseffekter. Varaktigheten av denna tvättperiod baseras på mänskliga data som tyder på att effekten av en AIH-studie med en enda session inte längre kunde detekteras en vecka senare (Sutor et al., 2021). Uttvättningstiden balanserades mot erfarenheter av faktorer som påverkar deltagarnas bibehållande, såsom deltagarengagemang, schemaläggningssvårigheter som ökar med längre tidsfördröjningar och partnerskap mellan forskare-deltagare och läkare. Baserat på behovet av att balansera dessa motstridiga överväganden, sökte vi en balans mellan längre tvättningar som gör att plasticiteten kan avta samtidigt som risken för att förlora deltagare och störa vår cross-over-design minimeras.

Studie 1 och 2 efter testning

Ventilation kommer att fortsätta att registreras i 1 timme efter exponering för AHH för både studie 1 och 2 för att övervaka säkerheten.

Poste neurofysiologisk bedömning: Ungefär 30 minuter efter AIH/Sham-exponeringen och tSCS-parad andningsträning för studie 1 och övre extremitetsträning för studie 2, kommer vi att utföra ytterligare en omgångsstimulering. Procedurerna som beskrivs ovan för CMS och TMS kommer att följas för eftertestning på diafragmamuskel (studie 1) och FDS-muskel (studie2). Detta inkluderar att ta fram rekryteringskurvor där stimulansens intensitet gradvis ökas från 40-100% för CMS och 60-100% för TMS i steg om 5%. Cirka 3-10 stimuleringar kommer att utföras vid varje intensitet med 10-30 sekunder åtskilda. Försökspersoner kan ta en längre paus när som helst under testet om de upplever obehag.

Efter funktionsbedömning: Kort efter neurofysiologitestet kommer deltagaren att genomgå funktionstester enligt ovan. För studie 1 kommer bedömning av andningsfunktion och för studie 2 funktionstestning av övre extremiteter att utföras.

c. Dataanalys: Ange de metoder med vilka studiens mål/mål kommer att bedömas eller mätas, d.v.s. statistisk analysplan, kvalitativa forskningsmetoder såsom procedurer för att genomföra temaanalys och förbättra validiteten, metoder för programutvärdering och analysplan, eller analys av blandade metoder planen. För en kvantitativ studie, inkludera vilka statistiska verktyg som kommer att användas och hur studien drivs, om så är lämpligt. Pilotstudier kräver ingen statistisk plan utan måste beskriva hur resultaten kommer att användas för att driva framtida studier.

För att testa specifikt mål 1, det vill säga "att kombinera ensession AHH med tSCS parad respiratorisk styrketräning kommer synergistiskt att inducera större andningsmotoreffekt vid kronisk SCI, än någon behandling ensam"; vi kommer att kvantifiera och jämföra den procentuella förändringen från baslinjen i de kardio-respiratoriska utfallsmåtten. Framkallade diafragmapotentialer kommer att analyseras för latens (skillnad i tid mellan stimulusartefakt och framkallad responsstart), varaktighet (skillnad i tid mellan framkallad responsstart och offset), amplitud (skillnad mellan positiva och negativa toppar) och area (total area av korrigerad EMG). Central motorledningstid beräknas som skillnaden mellan latens hos TMS och CMS framkallade potentialer. Vi kommer att jämföra behandlingsskillnaden i ventilations-, kardiorespiratoriska parametrar mellan AIHH vs Sham-exponeringsparad kombinatorisk behandling.

För att testa hypotes 2, att "att kombinera ensession AHH med tSCS-parad styrketräning för övre extremiteter kommer synergistiskt att inducera större motoreffekt i övre extremiteter vid kronisk SCI, än någon behandling ensam"; vi kommer att kvantifiera och jämföra den procentuella förändringen från baslinjen i de övre extremiteternas neurofysiologi och funktionella utfallsmått. % förändring från baslinjen för första dorsala interosseous fingerpotentialer kommer att analyseras för latens (skillnad i tid mellan stimulusartefakt och framkallad responsstart), varaktighet (skillnad i tid mellan framkallad responsstart och offset), amplitud (skillnad mellan positiva och negativa toppar) , och area (total yta av korrigerad EMG). Central motorledningstid beräknas som skillnaden mellan latens hos TMS och CMS framkallade potentialer. En kvantifiering av deltagarens övre extremitetsfunktion med ett batteri av standardiserade funktionstester kommer också att utföras.

För att testa hypotes 3, att "närvaro av subklinisk inflammation och/eller dysfunktionell enkelnukleotidpolymorfism i gener som reglerar neuroplasticitet, kommer att minska det motoriska svaret på behandling"; vi kommer att klassificera deltagarna baserat på närvaron av subklinisk inflammation och/eller dysfunktionell enkelnukleotidpolymorfism i gener kopplade till neuroplasticitet.

Effektberäkning: Vår effektberäkning är baserad på tidigare data från användning av AIHH hos friska människor och skillnader i membranmotorns framkallade potentialer med avseende på skenluft. Om vi ​​antar en felfrekvens av typ I på 0,05, en behandlingsskillnad på 30 % och motsvarande standardavvikelse på 41, har vi 80 % kraft att upptäcka behandlingsförbättringen av AIHH jämfört med skenexponering givet en provstorlek på 29. Med tanke på att i denna studie en kombinatorisk behandlingsmetod och inga preliminära data finns tillgängliga för effektuppskattning, antar vi att en urvalsstorlek på 29 deltagare med kronisk SCI kommer att vara tillräckligt driven för experimentet [JN1]Vad som för närvarande används i studien för funktionsutvärdering kan också användas här.

Dataanalys

Tillhandahåll statistisk design endast för primär endpoint. Ange hur studien drivs och vilka statistiska verktyg som kommer att användas:

Obs: Klipp och klistra inte ut hela statistikdelen från sponsorprotokollet. Pilotstudier kräver ingen statistisk plan utan måste beskriva hur resultaten kommer att användas för att driva framtida studier.) För att testa specifikt mål 1, det vill säga "att kombinera ensession AHH med tSCS parad respiratorisk styrketräning kommer synergistiskt att inducera större andningsmotoreffekt vid kronisk SCI, än någon behandling ensam"; vi kommer att kvantifiera och jämföra den procentuella förändringen från baslinjen i de kardio-respiratoriska utfallsmåtten. Framkallade diafragmapotentialer kommer att analyseras för latens (skillnad i tid mellan stimulusartefakt och framkallad responsstart), varaktighet (skillnad i tid mellan framkallad responsstart och offset), amplitud (skillnad mellan positiva och negativa toppar) och area (total area av korrigerad EMG). Central motorledningstid beräknas som skillnaden mellan latens hos TMS och CMS framkallade potentialer. Vi kommer att jämföra behandlingsskillnaden i ventilations-, kardiorespiratoriska parametrar mellan AIHH vs Sham-exponeringsparad kombinatorisk behandling.

För att testa hypotes 2, att "att kombinera ensession AHH med tSCS-parad styrketräning för övre extremiteter kommer synergistiskt att inducera större motoreffekt i övre extremiteter vid kronisk SCI, än någon behandling ensam"; vi kommer att kvantifiera och jämföra den procentuella förändringen från baslinjen i de övre extremiteternas neurofysiologi och funktionella utfallsmått. % förändring från baslinjen för första dorsala interosseous fingerpotentialer kommer att analyseras för latens (skillnad i tid mellan stimulusartefakt och framkallad responsstart), varaktighet (skillnad i tid mellan framkallad responsstart och offset), amplitud (skillnad mellan positiva och negativa toppar) , och area (total yta av korrigerad EMG). Central motorledningstid beräknas som skillnaden mellan latens hos TMS och CMS framkallade potentialer. En kvantifiering av deltagarens övre extremitetsfunktion med ett batteri av standardiserade funktionstester kommer också att utföras.

För att testa hypotes 3, att "närvaro av subklinisk inflammation och/eller dysfunktionell enkelnukleotidpolymorfism i gener som reglerar neuroplasticitet, kommer att minska det motoriska svaret på behandling"; vi kommer att klassificera deltagarna baserat på närvaron av subklinisk inflammation och/eller dysfunktionell enkelnukleotidpolymorfism i gener kopplade till neuroplasticitet.

Effektberäkning: Vår effektberäkning är baserad på tidigare data från användning av AIHH hos friska människor och skillnader i membranmotorns framkallade potentialer med avseende på skenluft. Om vi ​​antar en felfrekvens av typ I på 0,05, en behandlingsskillnad på 30 % och motsvarande standardavvikelse på 41, har vi 80 % kraft att upptäcka behandlingsförbättringen av AIHH jämfört med skenexponering givet en provstorlek på 29. Med tanke på att i denna studie en kombinatorisk behandlingsmetod och inga preliminära data finns tillgängliga för effektuppskattning, antar vi att en provstorlek på 29 deltagare med kronisk SCI kommer att vara tillräckligt driven för experimentet.