Kombinierte therapeutische Luftmischung und elektrische Stimulation zur Verbesserung der Atmung und Handfunktion bei Rückenmarksverletzungen (AIHH+tSCS)

Das Ziel dieses Vorschlags besteht darin, die Präzision und Wirksamkeit der Kombination der Anwendung von AIHH-Exposition mit tSCS zu testen, um die Reaktion auf aufgabenspezifisches Training bei chronischer Rückenmarksverletzung zu verbessern, indem die folgenden spezifischen Ziele verfolgt werden:

Ziel 1: Um die Hypothese zu testen, dass die Kombination von AHH in einer einzigen Sitzung mit gepaartem tSCS-Atemkrafttraining synergistisch zu einer größeren Leistung der Atemmotorik bei chronischem SCI führt als jede Behandlung allein.

Begründung. Die respirationsphasenabhängige Aktivierung spinaler Schaltkreise erfordert einen neuronalen Antrieb im Hirnstamm. Daher wird die Verstärkung des absteigenden Antriebs mit AIHH bei gleichzeitiger Senkung der Aktivierungsschwelle für spinale neuronale Schaltkreise mit tSCS einen synergistischen Effekt haben.

Ziel 2: Um die Hypothese zu testen, dass die Kombination einer einzelnen AHH-Sitzung mit gepaartem tSCS-Krafttraining für die oberen Extremitäten synergistisch eine größere motorische Leistung der oberen Extremitäten induziert chronischer Rückenmarksverletzung, als jede Behandlung allein.

Begründung. Eine präzise Funktion der oberen Extremitäten erfordert eine direkte kortikospinale Innervation und afferente Rückmeldung. Daher wird die Verstärkung des absteigenden Antriebs mit AIHH und die Senkung der Aktivierungsschwelle für Afferenzen mit tSCS einen synergistischen Effekt haben.

Ziel 3: Identifizierung von Biomarkern, die mit einer verminderten Reaktion auf kombinatorisches AIHH mit tSCS-gepaartem funktionellem Krafttraining bei chronischer Querschnittlähmung verbunden sind.

Begründung. Das Vorhandensein eines Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) in Genen, die an der Zellsignalisierung im Zusammenhang mit der Neuroplastizität beteiligt sind, beeinträchtigt das Ansprechen auf die Behandlung.

Experimentelle Verfahren

Die Studie umfasst insgesamt 5 Besuche, die jeweils etwa 3 Stunden dauern. Beim ersten Besuch erfolgt eine klinische Beurteilung, gefolgt von 4 experimentellen Expositions- und Testbesuchen.

Klinische Beurteilungen. Zusätzlich zu den klinischen Bewertungen, die während des persönlichen Screenings durchgeführt werden, werden Bewertungen durchgeführt, um das klinische Erscheinungsbild und die Querschnittlähmung jedes Einzelnen umfassend zu charakterisieren und den Anfangsstatus zu bestimmen, um die Sicherheit und Reaktionen auf Studienverfahren zu überwachen. Standardisierte klinische Tests werden verwendet, um Spastik, neuropathische und chronische Schmerzen, Vitalfunktionen sowie das Vorhandensein und den Schweregrad von schlafbezogenen Atmungsstörungen zu beurteilen. Insbesondere werden die Internationalen Standards für die neurologische Klassifikation von Rückenmarksverletzungen verwendet, um die segmentale sensorische und motorische Funktion zu beurteilen und Verletzungsmerkmale zu bestimmen (Kirshblum et al., 2011). Die Spastik wird mithilfe des Spinal Cord Assessment Tool for Spastic Reflexes (SCATS) beurteilt, einem objektiven und zuverlässigen Maß für Klon-, Streck- und Beugespasmen (Benz et al., 2005). Zur Beurteilung neuropathischer Schmerzen wird der Neuropathic Pain Questionnaire Short Form (Backonja & Krause, 2003) verwendet, und zur Beurteilung und Überwachung von Schmerzen wird das Brief Pain Inventory, eine validierte Selbsteinschätzung der Schmerzstärke und ihrer Auswirkung auf die Funktion, verwendet ( Keller, 2004). Vitalfunktionen wie Herzfrequenz und Blutdruck werden beurteilt und Basismessungen werden verwendet, um die Sicherheit zu überwachen und Reaktionen auf Studienverfahren zu bewerten und um abnormale autonome Reaktionen wie autonome Dysreflexie zu beurteilen. Da Koffein und Nikotin die Herz-Lungen-Funktion verändern und die Reaktionen auf Studieninterventionen beeinflussen können, werden die Teilnehmer gebeten, mindestens 2 Stunden vor der Teilnahme an der Studie auf den Konsum koffeinhaltiger Getränke und den Konsum von Nikotin (z. B. Tabakwaren und elektronische Zigaretten) zu verzichten Verfahren (Turnbull et al., 2017; Hernandez-Lopez et al., 2013; Navarrete-Opazo et al., 2017a). Die Teilnehmer werden gebeten, im Rahmen der Überwachungsverfahren selbst Angaben zum Koffein- und Nikotinkonsum zu machen (zusammen mit Veränderungen bei Schmerzen, Spastik, Medikamenten usw.). Wir erwogen strengere Beschränkungen für die Verwendung dieser Substanzen und kamen zu dem Schluss, dass sich die Rekrutierung und Bindung negativ auswirken würde, wenn die Teilnehmer ausgeschlossen würden oder von der Verwendung dieser gängigen Produkte Abstand genommen würde. Die Teilnehmer geben anhand des validierten Berlin-Fragebogens (Chung et al., 2008) selbst an, wie hoch das Risiko einer schlafbezogenen Atmungsstörung (d. h. Schlafapnoe) ist. Schlafapnoe und schlafbezogene Atmungsstörungen sind bei Personen mit chronischem SCI weit verbreitet, was die Auswirkungen von AIH beeinflussen kann (Sankari et al., 2014; Mateika und Syed, 2013; Vivodtzev et al., 2020). Es ist anzumerken, dass es nicht praktikabel ist, Personen mit Schlafapnoe auszuschließen, da jüngste Schätzungen darauf hinweisen, dass fast 80 % der Personen mit zervikaler Querschnittlähmung und mehr als 50 % der Personen mit thorakaler Querschnittlähmung zumindest ein gewisses Maß an Atemstörungen im Schlaf haben (Sankari et al ., 2014). Tatsächlich scheint Schlafapnoe die Wirksamkeit der AIH-Therapie bei Menschen mit Rückenmarksverletzung tatsächlich zu steigern (Vivodtzev et al., 2020). Insgesamt werden uns diese klinischen Bewertungen ermöglichen, die Studienteilnehmer umfassend zu charakterisieren und Merkmale unserer Studienpopulation zu beschreiben. Eine detaillierte klinische Charakterisierung wird es uns außerdem ermöglichen, die Teilnehmer genau auf Sicherheit und Nebenwirkungen zu überwachen.

Nach Abschluss der ersten Unterlagen und der klinischen Beurteilungen werden die Bioproben der Teilnehmer (Speichel und Blut) entnommen.

Passiver Sabberspeichel. Die Speichelprobe wird einmal am ersten Tag der kombinatorischen Behandlungssitzung entnommen. Die Teilnehmer werden gebeten, nur Wasser zu trinken und ihren Mund 10 Minuten vor der Speichelentnahme mit Wasser auszuspülen. Anschließend werden die Teilnehmer gebeten, Speichel in ihrem Mund zu sammeln und 2 ml Speichel in ein steriles DNAase-/RNAase-freies Speichelsammelröhrchen zu geben. Der Speichel wird unmittelbar nach der Entnahme eingefroren und bei -20 °C gelagert. Speichelproben enthalten die codierte ID des Probanden, das Datum der Probenentnahme und die IRB-Nummer der Studie. Anschließend wird die Probe zum Jay Nair Research Laboratory, Jefferson Alumni Hall, transportiert und dort bei -80 °C gelagert, wo sie vom Studienforscher Dr. Jay Nair analysiert wird. Speichelproben werden zur Analyse aufgetaut und zentrifugiert. Sobald die Untersuchung abgeschlossen ist, wird die verbleibende Probe zerstört, indem 10 %ige Bleichlösung in die Probe gegossen wird. Die gebleichte Probe wird in den Abfluss des Labors geschüttet und entsorgt.

Nach der Entnahme von Biomarker-Proben und den oben beschriebenen vorläufigen Sicherheitstests werden wir mit den experimentellen Verfahren im Forschungslabor des Jefferson Rehabilitation Institute fortfahren. In zufälliger Reihenfolge erhält der Teilnehmer entweder eine AIIH/Schein-Exposition, eine 20-minütige Pause, gefolgt von tSCS gepaart mit Atemkrafttraining (Studie 1) oder funktionellem Training der oberen Extremitäten (Studie 2). Der verbleibende Arm des Experiments Studie 1/Studie 2 wird nach einer Auswaschphase von mindestens einer Woche durchgeführt.

Ebenso erhält der Teilnehmer entweder eine AIIH/Schein-Exposition, eine 20-minütige Pause, gefolgt von tSCS, gepaart mit einem Funktionstraining der oberen Extremitäten (Studie 2). Der verbleibende Teil des Experiments von Studie 2 wird nach einer Auswaschphase von mindestens einer Woche durchgeführt.

Neurophysiologie

Studie 1 Oberflächenelektromyographie (EMG). Die Aktivität des Zwerchfells, des äußeren Interkostalmuskels und des Sternocleidomastoideus wird während ruhiger Atmung und maximaler Inspirationsanstrengungen mithilfe einer Oberflächenelektrode aufgezeichnet, die im 7. oder 8. Interkostalraum der Mittelklavikularlinie platziert ist. Die Signale werden verstärkt (x 200) und bandpassgefiltert (0,1–3 kHz; Modell 78D, Grass Instruments; Oakville, ON, Kanada) und mit 10 kHz abgetastet (PowerLab 16SP, AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA). und online mit der LabChart-Software (AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA) überwacht [9] [10].

Studie 2 Oberflächen-EMG: Erstes dorsales interossäres EMG (FDI): Um die elektrische Aktivität des Muskels der oberen Extremität aufzuzeichnen, werden selbstklebende Oberflächenelektroden auf der dominanten Seite platziert. FDI wird an der Haut in einer Muskelsehne befestigt, wobei eine Elektrode darüber platziert wird Bauch des Muskels (ca. 3 cm Abstand). Die verwendeten Elektroden und Verstärker sind die gleichen wie oben.

Die Erdungselektrode wird am Akromionfortsatz des Schulterblatts oder an der Spina iliaca anterior superior des Beckens platziert. Die Haut wird vor dem Anbringen der Elektrode mit einem leitfähigen Gel gereinigt, um die elektrische Impedanz zu minimieren. Dies kann das Rasieren des Hautbereichs umfassen, an dem die Elektroden platziert werden.

Transkranielle Magnetstimulation

Studie 1: Vom Zwerchfellmotor evozierte Potenziale: Die Probanden sitzen bequem, vollständig gestützt und mit leicht gebeugtem Nacken. Die transkranielle Magnetstimulation wird nach der von [11] beschriebenen Technik durchgeführt. Der Scheitelpunkt des Schädels wird durch den Schnittpunkt zwischen Nasion und Inion und Tragus und Tragus identifiziert. Der Bereich des Kortex, der für die Aktivierung des Zwerchfellmotors verantwortlich ist, liegt etwa 3 cm seitlich und 2 cm vor dem Scheitelpunkt. Einzelimpuls-Stimuli (1 Hz) werden mithilfe einer handgehaltenen 70-mm-Achterspule abgegeben, die von einem Magnetstimulator angetrieben wird. Die Spule wird über die linke Gehirnhälfte gehalten, wobei der Strom in anteroposteriorer Richtung fließt. Anschließend wird die Spule leicht von der vorgegebenen Stelle verschoben und in 45°-Schritten gedreht, bis der größte MEP beobachtet wird. Diese Position ist auf einer eng anliegenden Badekappe markiert, die über dem Kopf des Probanden angebracht wird, um eine genaue Spulenpositionierung bei zukünftigen Stimulationen sicherzustellen.

Studie 2: Motorisch evozierte Potenziale von FDI: Die Probanden werden zur Stimulation bequem sitzen. Die optimale Position zum Auslösen eines motorisch evozierten Potenzials im FDI-Muskel (Hotspot) wird bestimmt, indem die Spule in kleinen Schritten entlang der Handdarstellung des primären motorischen Kortex bewegt wird, wobei der Griff nach hinten und 45° von der Mittellinie weg zeigt. Einzelimpuls-Stimuli (1 Hz) werden mithilfe einer handgehaltenen 70-mm-Achterspule abgegeben, die von einem Magnetstimulator angetrieben wird. Die Spule wird über die dominante Gehirnhälfte gehalten, wobei der Strom in anteroposteriorer Richtung fließt. Der Hot Spot ist als die Region definiert, in der der größte MEP der ausländischen Direktinvestitionen mit minimaler Intensität hervorgerufen werden könnte (Rothwell et al., 1999). Diese Position ist auf einer eng anliegenden Badekappe markiert, die über dem Kopf des Probanden angebracht wird, um eine genaue Spulenpositionierung bei zukünftigen Stimulationen sicherzustellen.

Zervikale Magnetstimulation.

Für Studie 1 und 2 ist der Ort der CMS-Stimulation derselbe. Dies erfolgt nach der von [12] beschriebenen Technik. Einzelpulsreize (1 Hz) werden mithilfe einer 90-mm-Hand-Rundspule abgegeben, die über der Halswirbelsäule (C3-C7) platziert wird. Rekrutierungskurven werden erstellt, indem die Intensität des Stimulus schrittweise von 40 auf 100 % der maximalen Stimulatorleistung in Schritten von 5 % erhöht wird. Ungefähr 3–10 Stimulationen werden bei jeder Intensität im Abstand von 10–30 Sekunden durchgeführt. Wenn der Proband zwischen den Stimulationen eine längere Pause einlegen möchte, kann er dies tun, bis er bereit ist, fortzufahren. Die Einzelimpulsstimulation (1 Hz) ist selbst bei höchsten Stimulatorleistungen sehr sicher [13]. Wenn der Proband zwischen den Stimulationen eine längere Pause einlegen möchte, kann er dies tun, bis er bereit ist, fortzufahren. Wie bei allen Verfahren werden die Teilnehmer engmaschig auf etwaige Beschwerden überwacht. Es werden Rekrutierungskurven für CMS aufgezeichnet, beginnend jedoch bei einer Stimulationsintensität von 60 %. Während dieser Stimulationsverfahren überwachen wir die Versuchsperson genau auf Unwohlsein und sie werden ermutigt, den Experimentator zu informieren, wenn sie den Test pausieren und eine Pause einlegen möchten oder wenn sie keine Stimulationen mehr wünschen.

Beatmung (Studie 1 und 2)

Nachdem wir die Grundstimulationen (CMS und TMS) durchgeführt haben, zeichnen wir die Atemfrequenz, das Atemzugvolumen, das Atemminutenvolumen und die eingeatmeten/ausgeatmeten Gaskonzentrationen während der normalen Ruheatmung für einen Zeitraum von 5–10 Minuten auf. Diese Maßnahmen werden während der gesamten AIHH-/Schein-Exposition und bis zu einer Stunde danach fortgesetzt.

Funktionelle Beurteilungen

Atemwegsuntersuchungen (Studie 1)

Nach der Aufnahme in die Studie wird die Grundrespirationsfunktion zu zwei Zeitpunkten vor dem Eingriff beurteilt: 1) während des Teilnehmer-Screenings und 2) am ersten Tag (Vortest) jedes Eingriffs (gepaartes AIHH/Sham + tSCS-Atemkrafttraining) . Dieser Ansatz gewährleistet eine gültige Erstbewertung und minimiert den Einfluss des motorischen Lernens auf die Ergebnisse (Larson et al., 1993). Nachfolgende (Post-)Tests der Atemfunktion werden an den Tagen 1, 3 und 7 nach der Intervention durchgeführt. Für jeden Eingriff berechnen wir den anfänglichen Effekt, gemessen als Funktionsänderung vom Vortest zum Nachtest. Der Post-Test-Plan stellt sicher, dass wir in der Lage sind, nachhaltige Veränderungen nach jedem Interventions- (oder Schein-)Protokoll zu quantifizieren. Atemtests werden in zufälliger Reihenfolge durchgeführt und es werden mindestens 3 Versuche jedes Tests mit Ruheintervallen zwischen den Versuchen durchgeführt. Die Tests werden ungefähr zur gleichen Tageszeit und in einer einheitlichen Sitzposition durchgeführt (Terson de Paleville et al., 2014). Alle Tests werden gemäß den Testrichtlinien der American Thoracic Society (ATS, 2002) durchgeführt und die Werte werden für Personen mit SCI angepasst (Kelley et al., 2003). Unser Forschungsteam verfügt über Erfahrung mit klinischen Atemwegstests und diese sind Routinemessungen bei Brooks Rehabilitation.

Maximale Inspirations- und Exspirationsdrücke sind die primären Studienergebnisse. Die Erzeugung des Inspirationsdrucks ist ein Hinweis auf die Inspirationsstärke und steht im Zusammenhang mit der Lungengesundheit und dem Infektionsrisiko (Raab et al., 2016; Postma et al., 2013; Stolzmann et al., 2008). Die Erzeugung von exspiratorischem Druck spiegelt die Stärke der exspiratorischen Atmung wider und ist mit Atemwegsfreiheit und Husten verbunden (Park et al., 2010). Die Erzeugung des inspiratorischen und exspiratorischen Drucks verbessert sich nach wochenlangem Atemkrafttraining und nach eintägigen AIH-Sitzungen (Roth et al., 2010; Mueller et al., 2012; Ahmed et al., 2017; Sutor et al., 2021). Die Messungen werden mit einem am Pneumotach angebrachten Mundstück (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA) durchgeführt, um die Beatmungsindizes und die Verwendung von Nasenklammern zu messen. Um einen maximalen Inspirationsdruck zu erreichen, atmen die Teilnehmer bis zum Restvolumen aus und versuchen mindestens 2 Sekunden lang eine maximale Inspiration mit verschlossener Inspirationsleitung. Der maximale Ausatmungsdruck wird mit forcierter Ausatmung gegen die verschlossene Ausatmungslinie gemessen, nachdem der Teilnehmer nahezu bis zur gesamten Lungenkapazität eingeatmet hat (ATS, 2002).

Die forcierte Vitalkapazität ist das Luftvolumen, das bei einer forcierten Exspiration bis zum Residualvolumen verdrängt wird, nach einer vollständigen Inspiration bis zur gesamten Lungenkapazität. Die erzwungene Vitalkapazität wird mithilfe eines am Pneumotach befestigten Mundstücks (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA) und mithilfe von Nasenklammern gemessen. Das Signal wird mit Powerlab (AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA) aufgezeichnet. Es werden mindestens drei akzeptable Durchfluss-Volumen-Kurven aufgezeichnet. Beeinträchtigungen der Lungenfunktion sind mit einem höheren Risiko für Atemwegserkrankungen und einer höheren Sterblichkeitsrate verbunden (Postma et al., 2009; Stolzmann et al., 2010).

Der Atemwegsverschlussdruck (P0,1) ist der Druck, der am Mund in den ersten 0,1 Sekunden der Inspiration erzeugt wird, wenn die Atemwege am Ende einer Exspiration unerwartet verschlossen werden. Die Erzeugung eines Unterdrucks in 0,1 Sekunden spiegelt den motorischen Atemantrieb wider, ohne dass Zeit für die Modifikation durch sensorische Systeme (Lungendehnung, Sehvermögen usw.) bleibt. Im Wesentlichen spiegelt der P0,1 die spontane (automatische) funktionelle Aktivität der Inspirationsmuskulatur im Ruhezustand wider. Der Mundverschlussdruck zu diesem Zeitpunkt wird oft als Indikator für den inspiratorischen neuromuskulären Antrieb angesehen (Whitelaw und Derenne, 1993). Diese Messung wird durchgeführt, während die Teilnehmer durch ein Mundstück atmen, das mit einem 2-Wege-Ventil in einem geschlossenen Kreislauf verbunden ist. Das Inspirationsventil wird während der Ausatmung ohne Bewusstsein des Teilnehmers verschlossen und bis zur anschließenden Inspirationsanstrengung aufrechterhalten. Die Unterdruckerzeugung wird mithilfe eines Druckwandlers aufgezeichnet, der an den beheizten Pneumotach (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA) angeschlossen ist. Es werden mindestens 6-7 Aufnahmen erfasst und gemittelt.

Funktionsbeurteilung der oberen Extremität (Studie 2)[JN1]

Wir werden Box and Blocks und den Grip Release Test verwenden, um die Handfunktion zu beurteilen. Für das Üben funktionaler Aufgaben verwenden wir das Edee Field-Fote-Protokoll.

Experimentelle Intervention

Akute intermittierende hyperkapnische Hypoxie/Scheinexposition für Studie 1 und 2

Nachdem Basisaufzeichnungen durchgeführt wurden (magnetische Stimulation und Ruhebeatmung für Studie 1 und Funktionstests der oberen Extremitäten für Studie 2), wird der Proband in beiden Studien für die Verabreichung von AIHH/Schein positioniert. Der Proband sitzt bequem mit gestütztem Rücken und Kopf. Die Versuchsluft wird durch eine an einem Reservoirbeutel befestigte Gesichtsmaske mit den vorgegebenen Anteilen an eingeatmetem Sauerstoff und Kohlendioxid zugeführt. Bei akuter intermittierender Hypoxie mit Hyperkapnie (Zielanteil des eingeatmeten Sauerstoffs [FIO2] = 0,09; Zielanteil des eingeatmeten Kohlendioxids [FICO2] = 0,04). Insgesamt werden 15 hypoxische und hyperkapnische Episoden abgegeben, die jeweils 60 Sekunden dauern und durch 90 Sekunden Raumluftatmung getrennt sind. Bei einer Scheinluftexposition atmet der Teilnehmer für die gleiche Zeitspanne Raumluft. Die Probanden werden während des Protokolls alle paar Minuten gefragt, ob es ihnen gut geht, und die kardiovaskulären Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Blutdruck und Sauerstoffsättigung) werden durchgehend überwacht. Die oben beschriebenen Beatmungsparameter werden ebenfalls überwacht.

Herz-Kreislauf-Überwachung für Studie 1 und 2

Die Oxyhämoglobinsättigung (SpO2) wird während der AIH kontinuierlich mithilfe der nicht-invasiven Fingerpulsoximetrie gemessen. Herzfrequenz (HF) und Blutdruck (BP) werden während der Grundatmung und alle 2–3 Phasen der AIH-Studie mithilfe eines automatischen Blutdruckmessgeräts überwacht. Wenn der SpO2-Wert während einer hypoxischen Dosis unter 80 % fällt, wird der eingeatmete O2-Wert erhöht, bis der SpO2-Wert ≥80 % beträgt. Es ist nicht zu erwarten, dass die Herzfrequenz oder der Blutdruck während der AIH übermäßig ansteigen (Herzfrequenz < 100 Schläge pro Minute; Blutdruck < 160/100). Frühere Studien mit AIH haben keine unerwünschten Reaktionen auf AIH berichtet und dass die meisten Teilnehmer nicht zwischen dem Einatmen der kurzen Phasen von niedrigerem Sauerstoffgehalt und dem Einatmen von Raumluft unterscheiden können [14, 15]. Erst wenn sich die Vitalfunktionen nach dem AIH-Protokoll wieder normalisiert haben, werden wir das Experiment fortsetzen.

tSCS gepaartes Atemkrafttraining (Studie 1)

Das gepaarte tSCS-Atemkrafttraining für Studie 1 wird 20 Minuten nach der AIHH- oder Scheinbehandlung durchgeführt. Zur Kopplung mit dem Atemkrafttraining wird ein Stimulationsparameter mit geschlossenem Regelkreis verwendet. Bei einer Stimulation mit geschlossenem Regelkreis werden die Parameter kontinuierlich in Echtzeit aktualisiert, basierend auf dem genauen Bewegungszustand der Person in diesem Moment. Die Stimulation wird gleichzeitig mit einem Atemkrafttraining durchgeführt, das von einem Team ausgebildeter Ergo- und Physiotherapeuten geleitet wird. Das Atemkrafttraining wird mit einem standardmäßigen, federbelasteten Schwellengerät (Respironics Inc, Murrysville, PA, USA) durchgeführt. Die Feder kann eingestellt werden, um den zum Öffnen des Ventils erforderlichen Druck zu verändern, und das Gerät ist reversibel und kann sowohl für das Inspirations- als auch für das Exspirationstraining verwendet werden. Das Handgerät ist leicht verfügbar und wird häufig in der klinischen Praxis eingesetzt. Die Teilnehmer absolvieren einen Aufwärmsatz bei einem Druckschwellenwert von etwa 40 % ihrer Vortestergebnisse (die am selben Tag erzielt wurden), um eine maximale inspiratorische und exspiratorische Druckerzeugung zu erreichen. Nach dem Aufwärmen trainieren die Teilnehmer bei einer Druckschwelle von etwa 70 % ihrer Ergebnisse vor dem Test und umfassen drei Sätze mit 6–12 Wiederholungen sowohl für das inspiratorische als auch für das exspiratorische Krafttraining. Ein Trainingsatemzug besteht aus einer ca. 1–2 Sekunden andauernden Anstrengung durch das Gerät, getrennt durch 5–10 Sekunden ruhiges Atmen. Dieses AIH-Format mit anschließendem aufgabenspezifischen Training wurde in früheren Studien erfolgreich angewendet (Hayes et al., 2014; Ahmed et al., 2017) und bietet ausreichend Zeit, um den BDNF nach AIH oder AIHH zu erhöhen und so die Wirkung zu verstärken aufgabenspezifisches Training (Baker-Herman et al., 2004; Lovett-Barr et al., 2012; Welch et al., 2020).

tSCS gepaartes Funktionstraining der oberen Extremitäten (Studie 2)

Das gepaarte tSCS-Funktionstraining der oberen Gliedmaßen für Studie 2 wird 20 Minuten nach der AIHH- oder Scheinbehandlung durchgeführt. Zur Kopplung mit dem Funktionstraining der oberen Gliedmaßen wird ein Stimulationsparameter mit geschlossenem Regelkreis verwendet. Bei einer Stimulation mit geschlossenem Regelkreis werden die Parameter kontinuierlich in Echtzeit aktualisiert, basierend auf dem genauen Bewegungszustand der Person in diesem Moment. Die Stimulation wird gleichzeitig mit dem Funktionstraining der oberen Gliedmaßen durchgeführt, das von einem Team ausgebildeter Ergo- und Physiotherapeuten geleitet wird. Die gepaarten tSCS-Funktionstrainingseinheiten für die oberen Gliedmaßen dauern etwa eine Stunde. Das Training kann das Training großer und kleiner Bewegungen der oberen Extremitäten, Spiele sowie die Manipulation großer und kleiner Objekte umfassen. Das FTP der oberen Extremität kann Wiederholungen von Greif-, Greif- und Manipulationsaktionen umfassen.

Auswaschperiode. Zwischen jeder einzelnen Sitzungsintervention findet eine einwöchige Auswaschphase statt, um Übertragungseffekte zu minimieren. Die Dauer dieser Auswaschphase basiert auf menschlichen Daten, die darauf hindeuten, dass die Wirkung einer AIH-Studie in einer einzigen Sitzung eine Woche später nicht mehr festgestellt werden konnte (Sutor et al., 2021). Die Auswaschdauer wurde gegen Erfahrungen mit Faktoren abgewogen, die sich auf die Teilnehmerbindung auswirken, wie z. B. das Engagement der Teilnehmer, Terminschwierigkeiten, die mit längeren Zeitverzögerungen zunehmen, und Partnerschaften zwischen Forschern, Teilnehmern und Ärzten. Basierend auf der Notwendigkeit, diese gegensätzlichen Überlegungen auszugleichen, suchten wir nach einem Gleichgewicht zwischen längeren Auswaschungen, die ein Nachlassen der Plastizität ermöglichen und gleichzeitig das Risiko minimieren, Teilnehmer zu verlieren und unser Cross-Over-Design zu stören.

Post-Test-Studie 1 und 2

Zur Überwachung der Sicherheit wird die Beatmung noch eine Stunde nach der AHH-Exposition für Studie 1 und 2 aufgezeichnet.

Nachträgliche neurophysiologische Beurteilung: Ungefähr 30 Minuten nach der AIH/Schein-Exposition und dem gepaarten tSCS-Atemtraining für Studie 1 und dem Training der oberen Extremitäten für Studie 2 werden wir eine weitere Rundenstimulation durchführen. Die oben für CMS und TMS beschriebenen Verfahren werden für Nachuntersuchungen des Zwerchfellmuskels (Studie 1) und des FDS-Muskels (Studie 2) befolgt. Dazu gehört die Erstellung von Rekrutierungskurven, bei denen die Intensität des Reizes schrittweise von 40–100 % für CMS und 60–100 % für TMS in Schritten von 5 % erhöht wird. Ungefähr 3–10 Stimulationen werden bei jeder Intensität im Abstand von 10–30 Sekunden durchgeführt. Probanden können während des Tests jederzeit eine längere Pause einlegen, wenn sie Beschwerden verspüren.

Postfunktionale Beurteilung: Kurz nach dem neurophysiologischen Test wird der Teilnehmer wie oben beschrieben funktionellen Tests unterzogen. Für Studie 1 wird eine Beurteilung der Atemfunktion und für Studie 2 ein Funktionstest der oberen Extremität durchgeführt.

C. Datenanalyse: Geben Sie die Methoden an, mit denen die Studienziele bewertet oder gemessen werden, d. h. einen statistischen Analyseplan, qualitative Forschungsmethoden wie Verfahren zur Durchführung von Themenanalysen und zur Verbesserung der Validität, Programmbewertungsmethoden und Analysepläne oder Analysen mit gemischten Methoden planen. Geben Sie bei einer quantitativen Studie an, welche statistischen Tools angewendet werden und wie die Studie gegebenenfalls durchgeführt wird. Für Pilotstudien ist kein statistischer Plan erforderlich, es muss jedoch dargelegt werden, wie die Ergebnisse für künftige Studien genutzt werden.

Um das spezifische Ziel 1 zu testen, nämlich „die Kombination einer einzelnen AHH-Sitzung mit gepaartem tSCS-Atemkrafttraining wird bei chronischer Rückenmarksverletzung synergistisch eine größere respiratorische motorische Leistung induzieren als jede Behandlung allein“; Wir werden die prozentuale Veränderung der kardiorespiratorischen Ergebnismessungen gegenüber dem Ausgangswert quantifizieren und vergleichen. Evozierte Zwerchfellpotentiale werden auf Latenz (Zeitunterschied zwischen Reizartefakt und Beginn der evozierten Reaktion), Dauer (Zeitunterschied zwischen Beginn und Offset der evozierten Reaktion), Amplitude (Differenz zwischen positiven und negativen Spitzen) und Fläche (Gesamtfläche) analysiert korrigiertes EMG). Die zentrale motorische Leitungszeit wird als Differenz zwischen der Latenz von TMS- und CMS-evozierten Potentialen berechnet. Wir werden den Behandlungsunterschied bei den beatmungs- und kardiorespiratorischen Parametern zwischen AIHH und einer gepaarten kombinatorischen Schein-Expositionsbehandlung vergleichen.

Um Hypothese 2 zu testen, dass „die Kombination einer AHH-Sitzung mit gepaartem tSCS-Krafttraining für die oberen Extremitäten synergistisch zu einer größeren motorischen Leistung der oberen Extremitäten bei chronischem SCI führt als jede Behandlung allein“; Wir werden die prozentuale Veränderung der Neurophysiologie der oberen Extremität und der funktionellen Ergebnismessungen gegenüber dem Ausgangswert quantifizieren und vergleichen. Die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die Potentiale des ersten dorsalen interossären Fingers wird auf Latenz (Zeitunterschied zwischen Reizartefakt und Beginn der evozierten Reaktion), Dauer (Zeitunterschied zwischen Beginn und Offset der evozierten Reaktion) und Amplitude (Differenz zwischen positiven und negativen Spitzenwerten) analysiert. und Fläche (Gesamtfläche des gleichgerichteten EMG). Die zentrale motorische Leitungszeit wird als Differenz zwischen der Latenz von TMS- und CMS-evozierten Potentialen berechnet. Eine Quantifizierung der Funktion der oberen Extremität des Teilnehmers mit einer Reihe standardisierter Funktionstests wird ebenfalls durchgeführt.

Um Hypothese 3 zu testen, dass „das Vorhandensein einer subklinischen Entzündung und/oder eines dysfunktionalen Einzelnukleotidpolymorphismus in Genen, die die Neuroplastizität regulieren, die motorische Reaktion auf die Behandlung verringern wird“; Wir werden die Teilnehmer anhand des Vorliegens einer subklinischen Entzündung und/oder eines dysfunktionalen Einzelnukleotidpolymorphismus in Genen, die mit Neuroplastizität verbunden sind, klassifizieren.

Leistungsberechnung: Unsere Leistungsberechnung basiert auf früheren Daten zur Verwendung von AIHH bei gesunden Menschen und auf Unterschieden in den vom Membranmotor evozierten Potenzialen in Bezug auf Scheinluft. Unter der Annahme einer Typ-I-Fehlerrate von 0,05, eines Behandlungsunterschieds von 30 % und der entsprechenden Standardabweichung von 41 haben wir bei einer Stichprobengröße von 29 eine Aussagekraft von 80 %, um die Behandlungsverbesserung von AIHH gegenüber einer Scheinexposition zu erkennen. Angesichts der Tatsache, dass es sich bei dieser Studie um einen kombinatorischen Behandlungsansatz handelt und keine vorläufigen Daten zur Leistungsschätzung verfügbar sind, gehen wir davon aus, dass eine Stichprobengröße von 29 Teilnehmern mit chronischem SCI ausreichend für das Experiment [JN1] ist, wofür derzeit in der Studie verwendet wird Auch hier kann eine funktionale Evaluation eingesetzt werden.

Datenanalyse

Stellen Sie ein statistisches Design nur für den primären Endpunkt bereit. Bitte geben Sie an, auf welcher Grundlage die Studie durchgeführt wird und welche statistischen Tools verwendet werden:

Hinweis: Bitte schneiden Sie nicht den gesamten statistischen Abschnitt aus dem Sponsorenprotokoll aus und fügen Sie ihn ein. Für Pilotstudien ist kein statistischer Plan erforderlich, es muss jedoch dargelegt werden, wie die Ergebnisse für künftige Studien genutzt werden.) Um das spezifische Ziel 1 zu testen, nämlich „die Kombination einer einzelnen AHH-Sitzung mit gepaartem tSCS-Atemkrafttraining wird bei chronischer Rückenmarksverletzung synergistisch eine größere respiratorische motorische Leistung induzieren als jede Behandlung allein“; Wir werden die prozentuale Veränderung der kardiorespiratorischen Ergebnismessungen gegenüber dem Ausgangswert quantifizieren und vergleichen. Evozierte Zwerchfellpotentiale werden auf Latenz (Zeitunterschied zwischen Reizartefakt und Beginn der evozierten Reaktion), Dauer (Zeitunterschied zwischen Beginn und Offset der evozierten Reaktion), Amplitude (Differenz zwischen positiven und negativen Spitzen) und Fläche (Gesamtfläche) analysiert korrigiertes EMG). Die zentrale motorische Leitungszeit wird als Differenz zwischen der Latenz von TMS- und CMS-evozierten Potentialen berechnet. Wir werden den Behandlungsunterschied bei den beatmungs- und kardiorespiratorischen Parametern zwischen AIHH und einer gepaarten kombinatorischen Schein-Expositionsbehandlung vergleichen.

Um Hypothese 2 zu testen, dass „die Kombination einer AHH-Sitzung mit gepaartem tSCS-Krafttraining für die oberen Extremitäten synergistisch zu einer größeren motorischen Leistung der oberen Extremitäten bei chronischem SCI führt als jede Behandlung allein“; Wir werden die prozentuale Veränderung der Neurophysiologie der oberen Extremität und der funktionellen Ergebnismessungen gegenüber dem Ausgangswert quantifizieren und vergleichen. Die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die Potentiale des ersten dorsalen interossären Fingers wird auf Latenz (Zeitunterschied zwischen Reizartefakt und Beginn der evozierten Reaktion), Dauer (Zeitunterschied zwischen Beginn und Offset der evozierten Reaktion) und Amplitude (Differenz zwischen positiven und negativen Spitzenwerten) analysiert. und Fläche (Gesamtfläche des gleichgerichteten EMG). Die zentrale motorische Leitungszeit wird als Differenz zwischen der Latenz von TMS- und CMS-evozierten Potentialen berechnet. Eine Quantifizierung der Funktion der oberen Extremität des Teilnehmers mit einer Reihe standardisierter Funktionstests wird ebenfalls durchgeführt.

Um Hypothese 3 zu testen, dass „das Vorhandensein einer subklinischen Entzündung und/oder eines dysfunktionalen Einzelnukleotidpolymorphismus in Genen, die die Neuroplastizität regulieren, die motorische Reaktion auf die Behandlung verringern wird“; Wir werden die Teilnehmer anhand des Vorliegens einer subklinischen Entzündung und/oder eines dysfunktionalen Einzelnukleotidpolymorphismus in Genen, die mit Neuroplastizität verbunden sind, klassifizieren.

Leistungsberechnung: Unsere Leistungsberechnung basiert auf früheren Daten zur Verwendung von AIHH bei gesunden Menschen und auf Unterschieden in den vom Membranmotor evozierten Potenzialen in Bezug auf Scheinluft. Unter der Annahme einer Typ-I-Fehlerrate von 0,05, eines Behandlungsunterschieds von 30 % und der entsprechenden Standardabweichung von 41 haben wir bei einer Stichprobengröße von 29 eine Aussagekraft von 80 %, um die Behandlungsverbesserung von AIHH gegenüber einer Scheinexposition zu erkennen. Da es sich bei dieser Studie um einen kombinatorischen Behandlungsansatz handelt und keine vorläufigen Daten zur Aussagekraftschätzung vorliegen, gehen wir davon aus, dass eine Stichprobengröße von 29 Teilnehmern mit chronischem SCI für das Experiment ausreichend stark ist.