Yhdistetty terapeuttinen ilmaseos ja sähköstimulaatio parantamaan hengitystä ja käsien toimintaa selkäydinvamman yhteydessä (AIHH+tSCS)

Tämän ehdotuksen tavoitteena on testata AIHH-altistuksen ja tSCS:n yhdistämisen tarkkuutta ja tehokkuutta ensisijaisena vasteena tehtäväkohtaiseen koulutukseen kroonisessa SCI:ssä seuraaviin erityisiin tavoitteisiin pyrkimällä:

Tavoite 1: Testaa hypoteesia, että yhden istunnon AHH:n yhdistäminen tSCS-parihengitysvoimaharjoitteluun indusoi synergistisesti suuremman hengitysmotorisen tehon kroonisessa SCI:ssä kuin mikään hoito yksinään.

Perustelut. Hengitysvaiheesta riippuvainen selkäydinkiertojen aktivointi vaatii aivorungon hermovoimaa. Siksi laskevan ajon lisäämisellä AIHH:lla ja samalla alentamalla selkärangan hermosolujen aktivaatiokynnystä tSCS:llä on synergistinen vaikutus.

Tavoite 2: Testaa hypoteesia, että yhden istunnon AHH:n yhdistäminen tSCS-parilliseen yläraajan voimaharjoitteluun indusoi synergistisesti suuremman yläraajan motorisen tehon kroonisessa SCI:ssä kuin mikään hoito yksinään.

Perustelut. Yläraajojen tarkka toiminta vaatii suoraa kortikospinaalista hermotusta ja afferenttia palautetta. Siksi laskevan ajon lisäämisellä AIHH:lla ja afferenttien aktivaatiokynnyksen alentamisella tSCS:llä on synergistinen vaikutus.

Tavoite 3: Tunnistaa biomarkkerit, jotka liittyvät heikentyneeseen vasteeseen kombinatoriselle AIHH:lle tSCS-paritoiminnallisen voimaharjoittelun kanssa kroonisessa SCI:ssä.

Perustelut. Yhden nukleotidin polymorfismin (SNP) esiintyminen geeneissä, jotka osallistuvat neuroplastisuuteen liittyvään solusignalointiin, heikentää hoitovastetta.

Kokeellinen menettely

Tutkimukseen kuuluu yhteensä 5 käyntiä, joista jokainen kestää ~3 tuntia. Ensimmäinen käynti on kliininen arviointi, jota seuraa 4 kokeellista altistus- ja testauskäyntiä.

Kliiniset arvioinnit. Henkilökohtaisessa seulonnassa suoritettavien kliinisten arviointien lisäksi arviointeja tehdään kunkin yksilön kliinisen ilmeen ja SCI:n kokonaisvaltaiseksi karakterisoimiseksi sekä alkutilan määrittämiseksi turvallisuuden ja tutkimustoimenpiteiden vasteiden seuraamiseksi. Standardoituja kliinisiä testejä käytetään spastisuuden, neuropaattisen ja kroonisen kivun, elintoimintojen sekä unen aiheuttamien hengityshäiriöiden esiintymisen ja vakavuuden arvioimiseen. Erityisesti selkäydinvamman neurologisen luokituksen kansainvälisiä standardeja käytetään segmenttien sensorisen ja motorisen toiminnan arvioimiseen ja vaurion ominaisuuksien määrittämiseen (Kirshblum et al., 2011). Spastisuus arvioidaan käyttämällä Spinal Cord Assessment Tool for Spastic Reflexes (SCATS) -työkalua, joka on objektiivinen ja luotettava mitta kloonisista, ojentaja- ja koukistuskouristuksista (Benz et al., 2005). Neuropathic Pain Questionnaire Short Form -lomaketta (Backonja & Krause, 2003) käytetään neuropaattisen kivun arvioimiseen, ja Brief Pain Inventorya, validoitua itsearviointia kivun vaikeudesta ja sen vaikutuksesta toimintaan, käytetään kivun arvioimiseen ja seurantaan. Keller, 2004). Elintoiminnot, mukaan lukien syke ja verenpaine, arvioidaan ja perusmittauksia käytetään turvallisuuden seurantaan ja tutkimustoimenpiteiden vasteiden arvioimiseen sekä epänormaalien autonomisten vasteiden, kuten autonomisen dysrefleksian, arvioimiseen. Koska kofeiini ja nikotiini muuttavat sydämen ja keuhkojen toimintaa ja voivat vaikuttaa vasteisiin tutkimustoimenpiteisiin, osallistujia pyydetään pidättymään kofeiinipitoisten juomien ja nikotiinin (esim. tupakkatuotteiden ja sähkösavukkeiden) käytöstä vähintään 2 tuntia ennen tutkimukseen osallistumista. menettelyt (Turnbull et ai., 2017; Hernandez-Lopez et ai., 2013; Navarrete-Opazo ym., 2017a). Osallistujia pyydetään ilmoittamaan itse kofeiinin ja nikotiinin käytöstä osana seurantamenettelyjä (sekä kivun, spastisuuden, lääkkeiden jne. muutokset). Harkitsimme tiukempia rajoituksia näiden aineiden käytölle ja päättelimme, että rekrytointiin ja säilyttämiseen olisi negatiivinen vaikutus, jos osallistujat suljettaisiin pois tai heidän odotetaan pidättäytyvän näiden yleisten tuotteiden käytöstä. Osallistujat ilmoittavat itse riskistään unihäiriöiseen hengitykseen (eli uniapneaan) käyttämällä validoitua Berliinin kyselylomaketta (Chung et al., 2008). Uniapnea ja unihäiriöinen hengitys ovat erittäin yleisiä henkilöillä, joilla on krooninen SCI, mikä voi vaikuttaa AIH-vaikutuksiin (Sankari et al., 2014; Mateika ja Syed, 2013; Vivodtzev et al., 2020). Huomaa, että ei ole käytännöllistä sulkea pois niitä, joilla on uniapnea, koska viimeaikaiset arviot osoittavat, että lähes 80 %:lla kohdunkaulan SCI:tä sairastavista ja yli 50 %:lla rintakehän SCI:stä kärsivistä on ainakin jossain määrin unihäiriöistä hengityshäiriöitä (Sankari et al. ., 2014). Uniapnea näyttää todellakin parantavan AIH-hoidon tehoa ihmisillä, joilla on SCI (Vivodtzev et al., 2020). Kaiken kaikkiaan nämä kliiniset arvioinnit antavat meille mahdollisuuden karakterisoida kattavasti tutkimukseen osallistujia ja kuvata tutkimuspopulaatiomme piirteitä. Yksityiskohtainen kliininen karakterisointi antaa meille myös mahdollisuuden seurata tarkasti osallistujia turvallisuuden ja haittavaikutusten varalta.

Kun alustavat paperityöt ja kliiniset arvioinnit on saatu päätökseen, osallistujilta otetaan bionäyte (sylki ja veri).

Passiivinen kuolaa sylki. Sylkinäyte otetaan kerran yhdistelmähoidon ensimmäisenä päivänä. Osallistujia pyydetään juomaan vain vettä ja huuhtelemaan suunsa vedellä 10 minuuttia ennen syljen keräämistä. Osallistujia pyydetään keräämään sylkeä suuhunsa ja laskemaan 2 ml sylkeä steriiliin DNAaasi/RNAaasi-vapaaseen syljenkeräysputkeen. Sylki pakastetaan ja säilytetään -20 C:ssa heti keräämisen jälkeen. Sylkinäytteissä luetellaan kohteen koodattu tunnus, näytteenottopäivämäärä ja tutkimuksen IRB-numero. Myöhemmin näyte kuljetetaan ja säilytetään -80 C:ssa Jay Nairin tutkimuslaboratoriossa, Jefferson Alumni Hallissa, missä tutkimuksen tutkija tohtori Jay Nair analysoi sen. Sylkinäytteet sulatetaan ja sentrifugoidaan analysointia varten. Kun tutkimus on valmis, jäljelle jäänyt näyte tuhotaan kaatamalla näytteeseen 10 % valkaisuliuosta. Valkaistu näyte kaadetaan laboratorion viemäriin ja heitetään pois.

Biomarkkerinäytteiden keräämisen ja yllä kuvatun alustavan turvallisuustestauksen jälkeen jatkamme kokeellisia toimenpiteitä Jefferson Rehabilitation Instituten tutkimuslaboratoriossa. Satunnaisessa järjestyksessä osallistuja saa joko AIIH/Sham-altistuksen, 20 minuutin tauon, jota seuraa tSCS yhdistettynä hengitysvoimaharjoitteluun (tutkimus 1) tai toiminnalliseen yläraajojen harjoitteluun (tutkimus 2). Tutkimuksen 1/tutkimuksen 2 jäljelle jäänyt haara suoritetaan vähintään 1 viikon pesujakson jälkeen.

Vastaavasti osallistuja saa joko AIIH/Sham-altistuksen, 20 minuutin tauon, jota seuraa tSCS yhdistettynä yläraajojen toiminnalliseen harjoitteluun (tutkimus 2). Tutkimuksen 2 kokeen loppuosa suoritetaan vähintään 1 viikon pesujakson jälkeen.

Neurofysiologia

Tutkimus 1 Pintaelektromyografia (EMG). Kylkikalvon, ulkoisen kylkiluiden välisen ja sternocleidomastoid-lihaksen aktiivisuus tallennetaan hiljaisen hengityksen ja maksimaalisen sisäänhengityksen aikana käyttämällä pintaelektrodia, joka on sijoitettu 7. tai 8. kylkiluiden väliseen tilaan keskiklavikulaariselle linjalle. Signaalit vahvistetaan (x 200) ja kaistanpäästösuodatetaan (0,1–3 kHz; malli 78D, Grass Instruments; Oakville, ON, Kanada), näytteistetään 10 kHz:llä (PowerLab 16SP, AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA) ja seurataan verkossa LabChart-ohjelmistolla (AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA) [9] [10].

Tutkimus 2 Pinta-EMG: Ensimmäinen selkäluun sisäinen EMG (FDI): yläraajan lihaksen sähköisen toiminnan rekisteröimiseksi itseliimautuvat pintaelektrodit sijoitetaan hallitsevalle puolelle FDI:tä kiinnitettynä ihoon lihasjänteeseen siten, että yksi elektrodi asetetaan lihaksen päälle. lihaksen vatsa (noin 3 cm:n etäisyydellä toisistaan). Käytettävät elektrodit ja vahvistimet ovat samat kuin edellä.

Maadoituselektrodi asetetaan lapaluun tai lantion suoliluun anteriorisen ylärangan akromion-prosessiin. Iho puhdistetaan ennen elektrodin asettamista johtavalla geelillä sähköisen impedanssin minimoimiseksi. Tämä voi sisältää ihoalueen, jolle elektrodit asetetaan, parranajoa.

Transkraniaalinen magneettistimulaatio

Tutkimus 1: Kalvomoottorin herättämät potentiaalit: Koehenkilöt istuvat mukavasti, täysin tuettuna niska hieman koukussa. Transkraniaalinen magneettistimulaatio suoritetaan [11]:ssä kuvatun tekniikan mukaisesti. Kallon kärki tunnistetaan nasionin ja inionin sekä tragusin ja tragusin välisestä leikkauspisteestä. Aivokuoren alue, joka on vastuussa kalvon moottorin aktivoinnista, sijaitsee noin 3 cm lateraalisella ja 2 cm etupuolella kärjestä. Yksipulssiset (1 Hz) ärsykkeet toimitetaan kädessä pidettävällä 70 mm:n kahdeksaslukukelalla, joka toimii magneettistimulaattorilla. Kelaa pidetään aivojen vasemman pallonpuoliskon päällä ja virta kulkee anteroposteriorisessa suunnassa. Kelaa siirretään sitten hieman ennalta määritetystä paikasta ja sitä kierretään 45° erissä, kunnes havaitaan suurin MEP. Tämä sijainti on merkitty tiukasti istuvaan uimalakiin, joka on asetettu kohteen pään päälle, jotta varmistetaan kelan tarkka sijainti tulevissa stimulaatioissa.

Tutkimus 2: FDI-moottorin aiheuttamat mahdollisuudet: Koehenkilöt asettuvat mukavasti stimulaatiota varten. Optimaalinen asento moottorin herättämän potentiaalin aikaansaamiseksi FDI-lihaksessa (hot spot) määritetään siirtämällä kelaa kahvan osoittaessa taaksepäin ja 45° poispäin keskilinjasta pienin askelin pitkin ensisijaisen motorisen aivokuoren käsikuvaa. Yksipulssiset (1 Hz) ärsykkeet toimitetaan kädessä pidettävällä 70 mm:n kahdeksaslukukelalla, joka toimii magneettistimulaattorilla. Kelaa pidetään aivojen hallitsevan sivupuolipallon päällä virran kulkeessa anteroposteriorisessa suunnassa. Kuuma piste määritellään alueeksi, jossa suorien sijoitusten suurin MEP voidaan herättää minimiintensiteetillä (Rothwell et al., 1999). Tämä sijainti on merkitty tiukasti istuvaan uimalakiin, joka on asetettu kohteen pään päälle, jotta varmistetaan kelan tarkka sijainti tulevissa stimulaatioissa.

Kohdunkaulan magneettinen stimulaatio.

Tutkimuksissa 1 ja 2 CMS-stimulaation paikka on sama. Tämä tehdään [12]:ssa kuvatun tekniikan mukaisesti. Yksipulssiset (1 Hz) ärsykkeet toimitetaan käyttämällä 90 mm:n kädessä pidettävää pyöreää kelaa, joka on sijoitettu kohdunkaulan selkärangan päälle (C3-C7). Rekrytointikäyrät piirretään lisäämällä ärsykkeen intensiteettiä asteittain 40 %:sta 100 %:iin stimulaattorin maksimaalisesta tehosta 5 %:n välein. Noin 3-10 stimulaatiota suoritetaan kullakin intensiteetillä 10-30 sekunnin välein. Jos tutkittava haluaa pitää pidemmän tauon stimulaatioiden välillä, hän voi tehdä niin, kunnes on valmis jatkamaan. Yksipulssi (1 Hz) stimulaatio on erittäin turvallista jopa suurimmilla stimulaattorin tehoilla [13]. Jos tutkittava haluaa pitää pidemmän tauon stimulaatioiden välillä, hän voi tehdä niin, kunnes on valmis jatkamaan. Kuten kaikkia toimenpiteitä, osallistujia seurataan tarkasti epämukavuuden varalta. CMS:n rekrytointikäyrät piirretään, mutta alkaen 60 %:n stimulaatiointensiteetistä. Näiden stimulaatiotoimenpiteiden aikana seuraamme tarkasti koehenkilöä epämukavuuden varalta, ja heitä rohkaistaan ​​ilmoittamaan kokeen tekijälle, jos hän haluaa keskeyttää testin ja pitää tauon tai jos hän ei enää halua stimulaation tapahtuvan.

Ilmanvaihto (tutkimukset 1 ja 2)

Kun olemme suorittaneet perusstimulaatiot (CMS ja TMS), tallennamme hengitystaajuuden, hengityksen tilavuuden, minuutin ventilaation ja sisäänhengitettyjen/uloshengityskaasujen pitoisuudet normaalin lepohengityksen aikana 5-10 minuutin ajan. Nämä toimenpiteet jatkuvat koko AIHH/Sham-altistuksen ajan ja enintään tunnin ajan sen jälkeen.

Toiminnalliset arvioinnit

Hengityselinten arvioinnit (tutkimus 1)

Tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen perushengitystoiminta arvioidaan kahdessa vaiheessa ennen toimenpidettä: 1) osallistujien seulonnan aikana ja 2) kunkin toimenpiteen ensimmäisenä päivänä (esitesti) (AIHH/Sham + tSCS-parillinen hengitysvoimaharjoittelu). . Tämä lähestymistapa varmistaa kelvollisen alkuarvioinnin ja minimoi motorisen oppimisen vaikutuksen tuloksiin (Larson et al., 1993). Myöhemmät (jälkeiset) hengitystoiminnan testit suoritetaan päivinä 1, 3 ja 7 toimenpiteen jälkeen. Jokaiselle interventiolle laskemme alkuvaikutuksen, joka mitataan funktion muutoksena esitestistä testin jälkeiseen. Jälkitestausaikataulu varmistaa, että pystymme mittaamaan jatkuvat muutokset jokaisen interventio- (tai huijaus-) protokollan jälkeen. Hengityskokeet suoritetaan satunnaistetussa järjestyksessä, ja jokaisesta testistä tehdään vähintään 3 koetta ja kokeiden välillä on taukoja. Testit suoritetaan suunnilleen samaan aikaan päivästä ja tasaisessa istuma-asennossa (Terson de Paleville et al., 2014). Kaikki testit suoritetaan American Thoracic Society -testausohjeiden (ATS, 2002) mukaisesti, ja arvot säädetään SCI-potilaille (Kelley et al., 2003). Tutkimusryhmällämme on asiantuntemusta kliinisistä hengitystesteistä, ja nämä ovat Brooks Rehabilitationin rutiinimittauksia.

Maksimaaliset sisään- ja uloshengityspaineet ovat ensisijaiset tutkimustulokset. Sisäänhengityspaineen muodostuminen ilmaisee sisäänhengityksen voimakkuutta ja liittyy keuhkojen terveyteen ja infektioriskiin (Raab et al., 2016; Postma et al., 2013; Stolzmann et al., 2008). Uloshengityspaineen muodostuminen heijastaa uloshengityksen voimakkuutta ja liittyy hengitysteiden puhdistumiseen ja yskään (Park et al., 2010). Sisään- ja uloshengityspaineen muodostuminen paranee viikkojen kestäneen hengitysvoimaharjoittelun ja yhden päivän AIH:n harjoitusten jälkeen (Roth et al., 2010; Mueller et al., 2012; Ahmed et al., 2017; Sutor et al., 2021). Mittaukset saadaan käyttämällä pneumotaksiin kiinnitettyä suukappaletta (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA) ventilaation ja nenäklipsien käytön indeksien mittaamiseksi. Saavuttaakseen maksimaalisen sisäänhengityspaineen osallistujat hengittävät ulos jäännöstilavuuteen ja yrittävät maksimaalista sisäänhengitystä vähintään 2 sekunnin ajan suljetulla sisäänhengityslinjalla. Maksimiuloshengityspaine mitataan pakotetulla uloshengityksellä tukkeutunutta uloshengityslinjaa vasten sen jälkeen, kun osallistuja hengittää sisään lähes kokonaiskeuhkojen kapasiteettiin (ATS, 2002).

Pakotettu vitaalikapasiteetti on ilmamäärä, joka siirtyy pakotetun uloshengityksen aikana jäännöstilavuuteen täyden sisäänhengityksen jälkeen keuhkojen kokonaiskapasiteettiin. Pakotettu vitaalikapasiteetti mitataan pneumotachiin kiinnitetyllä suukappaleella (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA) ja nenäklipsien avulla. Signaali tallennetaan Powerlabilla (AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA). Vähintään kolme hyväksyttävää virtaus-tilavuuskäyrää tallennetaan. Keuhkojen toiminnan heikentymiseen liittyy suurempi hengitystiesairauksien riski ja korkeampi kuolleisuus (Postma et al., 2009; Stolzmann ym., 2010).

Hengitysteiden tukospaine (P0,1) on paine, joka syntyy suussa sisäänhengityksen ensimmäisen 0,1 sekunnin aikana, kun hengitystiet tukkeutuvat odottamattomasti uloshengityksen lopussa. Alipaineen muodostuminen 0,1 sekunnissa heijastaa hengitysmoottorin käyttöä ilman aikaa aistijärjestelmien (keuhkojen venytys, visuaalinen jne.) muutoksille. Pohjimmiltaan P0.1 heijastaa sisäänhengityslihasten spontaania (automaattista) toiminnallista toimintaa levossa. Suun okkluusiopainetta tällä hetkellä pidetään usein sisäänhengityksen hermo-lihasvoiman indeksinä (Whitelaw ja Derenne, 1993). Tämä mitta saadaan, kun osallistujat hengittävät suukappaleen kautta, joka on liitetty 2-tieventtiiliin suljetussa piirissä. Sisäänhengitysventtiili suljetaan osallistujan huomaamatta uloshengityksen aikana ja pidetään yllä seuraavaan sisäänhengitysponnistukseen asti. Alipaineen muodostuminen tallennetaan käyttämällä paineanturia, joka on liitetty lämmitettyyn pneumotachiin (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA); vähintään 6-7 tallennetta saadaan ja niistä lasketaan keskiarvo.

Yläraajan toiminnan arviointi (tutkimus 2)[JN1]

Käytämme Box and Blocks ja Grip Release Test -testiä käsien toiminnan arvioimiseen. Toiminnallisten tehtävien harjoitteluun käytämme Edee Field-Fote -protokollaa.

Kokeellinen interventio

Akuutti ajoittainen hyperkapninen hypoksia / näennäinen altistuminen tutkimuksissa 1 ja 2

Kun lähtötilanteen tallennukset on tehty (magneettistimulaatio ja lepoventilaatio tutkimuksessa 1 ja yläraajojen toiminnallinen testaus tutkimuksessa 2), kohde sijoitetaan AIHH/Shamin antamista varten molemmissa tutkimuksissa. Kohde istuu mukavasti selkä ja pää tuettuina. Koeilma johdetaan kasvonaamion kautta, joka on kiinnitetty säiliöpussiin, jossa on ennalta määrätyt hengitetyn hapen ja hiilidioksidin fraktiot. Akuutille ajoittaiselle hypoksialle, johon liittyy hyperkapnia (hengitetyn hapen tavoitefraktio [FIO2] = 0,09; sisäänhengitetyn hiilidioksidin tavoitefraktio [FICO2] = 0,04). Yhteensä 15 hypoksi- ja hyperkapniakohtausta annetaan, kukin kestoltaan 60 sekuntia ja joita erottaa 90 sekuntia hengitysilmaa. Valeilma-altistuksessa osallistuja hengittää huoneilmaa saman ajan. Koehenkilöiltä kysytään, tuntevatko he olonsa kunnossa muutaman minuutin välein protokollan aikana, ja kardiovaskulaarisia elintoimintoja (syke, verenpaine ja happisaturaatio) seurataan koko ajan. Myös yllä kuvattuja ilmanvaihtoparametreja seurataan.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän seuranta sekä tutkimuksessa 1 että 2

Oksihemoglobiinin saturaatiota (SpO2) mitataan jatkuvasti AIH:n aikana käyttämällä non-invasiivista sormipulssioksimetriaa. Sykettä (HR) ja verenpainetta (BP) seurataan lähtötilanteen hengityksen aikana ja AIH-tutkimuksen 2-3 vaiheen välein käyttämällä automaattista verenpainemittaria. Jos SpO2 laskee alle 80 % hypoksisen annoksen aikana, sisäänhengitetty O2 nousee, kunnes SpO2-tasot ovat ≥ 80 %. Sykeen tai verenpaineen ei odoteta nousevan liikaa (HR < 100 bpm; BP < 160/100) AIH:n aikana. Aiemmat tutkimukset, joissa käytettiin AIH:ta, eivät ole raportoineet haitallisista vasteista AIH:lle ja että useimmat osallistujat eivät pysty erottamaan lyhyiden alhaisemman hapen ja huoneilman hengittämistä [14, 15]. Kokeilua jatketaan vasta kun elintoiminnot ovat palautuneet normaaleiksi AIH-protokollan mukaisesti.

tSCS-parillinen hengitysvoimaharjoittelu (tutkimus 1)

tSCS-parihengitysvoimaharjoittelu tutkimuksessa 1 suoritetaan 20 minuuttia AIHH- tai Sham-hoidon jälkeen. Suljetun silmukan stimulaatioparametria käytetään yhdistämään hengitysvoimaharjoitteluun. Suljetun silmukan stimulaatiossa parametreja päivitetään jatkuvasti reaaliajassa, perustuen henkilön tarkkaan liiketilaan sillä hetkellä. Stimulaatiota sovelletaan samanaikaisesti hengitysvoimaharjoittelun kanssa, jota ohjaa koulutettu työ- ja fysioterapeuttiryhmä. Hengitysvoimaharjoittelu suoritetaan käyttämällä standardia, jousikuormitettua kynnyslaitetta (Respironics Inc, Murrysville, PA, USA). Jousta voidaan säätää venttiilin avaamiseen vaadittavan paineen muokkaamiseksi, ja laite on käännettävä käytettäväksi sekä sisään- että uloshengitysharjoituksessa. Kädessä pidettävä laite on helposti saatavilla ja sitä käytetään yleisesti kliinisessä käytännössä. Osallistujat suorittavat yhden lämmittelysarjan painekynnyksellä, joka on noin 40 % testiä edeltäneistä tuloksista (saatu samana päivänä) maksimaalisen sisään- ja uloshengityspaineen tuottamiseksi. Lämmittelyn jälkeen osallistujat harjoittelevat painekynnyksellä noin 70 % testiä edeltäneistä tuloksistaan ​​ja sisältävät kolme 6-12 toiston sarjaa sekä sisään- että uloshengitysvoimaharjoitteluun. Harjoitushengitys koostuu ~1-2 sekunnin jatkuvasta ponnistelusta laitteen läpi, jonka erottaa 5-10 sekuntia hiljaista hengitystä. Tätä AIH-muotoa, jota seuraa tehtäväkohtainen koulutus, on sovellettu menestyksekkäästi aikaisemmissa tutkimuksissa (Hayes et al., 2014; Ahmed et al., 2017), ja se antaa riittävästi aikaa lisätä BDNF:tä AIH:n tai AIHH:n jälkeen, mikä lisää tehtäväkohtainen koulutus (Baker-Herman ym., 2004; Lovett-Barr ym., 2012; Welch ym., 2020).

tSCS-parillinen yläraajan toiminnallinen harjoittelu (tutkimus 2)

tSCS-parillinen yläraajojen toiminnallinen harjoittelu tutkimuksessa 2 suoritetaan 20 minuuttia AIHH- tai Sham-hoidon jälkeen. Suljetun silmukan stimulaatioparametria käytetään yhdistämään yläraajan toiminnallinen harjoittelu. Suljetun silmukan stimulaatiossa parametreja päivitetään jatkuvasti reaaliajassa, perustuen henkilön tarkkaan liiketilaan sillä hetkellä. Stimulaatiota sovelletaan samanaikaisesti yläraajojen toiminnallisen harjoittelun kanssa, jota ohjaa koulutettu työ- ja fysioterapeuttiryhmä. tSCS-parilliset yläraajojen toiminnalliset harjoitukset kestävät ~1 tunnin. Harjoittelu voi sisältää yläraajojen suurien ja pienten liikkeiden harjoittelua, pelejä sekä suurten ja pienten esineiden käsittelyä. Yläraajojen FTP voi sisältää toistoja tavoittamiseen, tarttumiseen ja manipulointiin.

Huuhteluaika. Jokaisen yksittäisen käyttökerran välissä on 1 viikon pesujakso, joka minimoi siirtymävaikutukset. Tämän poistumisjakson kesto perustuu ihmisillä saatuihin tietoihin, jotka viittaavat siihen, että yhden istunnon AIH-tutkimuksen vaikutusta ei voitu enää havaita viikkoa myöhemmin (Sutor et al., 2021). Huuhtoutumisen kestoa tasapainotettiin kokemuksiin, jotka liittyvät osallistujien pysymiseen vaikuttavista tekijöistä, kuten osallistujien sitoutumisesta, aikataulutusvaikeuksista, jotka lisääntyvät pitkien viiveiden vuoksi, ja tutkijan, osallistujan ja lääkärin kumppanuuksia. Perustuen tarpeeseen tasapainottaa näitä vastakkaisia ​​näkökohtia, etsimme tasapainoa pidempien pesujen välillä, jotka mahdollistavat plastisuuden heikkenemisen ja minimoivat samalla osallistujien menettämisen riskin ja ristikkäissuunnittelumme häiriintymisen.

Testauksen jälkeiset tutkimukset 1 ja 2

Ventilaatiota jatketaan 1 tunnin ajan AHH-altistuksen jälkeen sekä tutkimuksessa 1 että 2 turvallisuuden seurantaa varten.

Poste neurofysiologinen arviointi: Noin 30 minuuttia AIH/Sham-altistuksen ja tSCS-parihengitysharjoittelun jälkeen tutkimuksessa 1 ja yläraajojen harjoittelussa tutkimuksessa 2 suoritamme toisen kierroksen stimulaation. Edellä kuvattuja menetelmiä CMS:lle ja TMS:lle noudatetaan pallealihaksen (tutkimus 1) ja FDS-lihaksen (tutkimus2) jälkitestauksessa. Tähän sisältyy rekrytointikäyrien tuottaminen, joissa ärsykkeen intensiteettiä nostetaan asteittain 40-100 %:sta CMS:lle ja 60-100 %:sta TMS:lle 5 %:n välein. Noin 3-10 stimulaatiota suoritetaan kullakin intensiteetillä 10-30 sekunnin välein. Koehenkilöt voivat pitää pitkän tauon milloin tahansa testin aikana, jos he kokevat epämukavuutta.

Toiminnan jälkeinen arviointi: Pian neurofysiologisen testin jälkeen osallistujalle tehdään toiminnalliset testit yllä kuvatulla tavalla. Tutkimuksessa 1 suoritetaan hengitystoimintojen arviointi ja tutkimuksessa 2 yläraajojen toimintatestaus.

c. Tietojen analysointi: Ilmoita menetelmät, joilla tutkimuksen tavoitteita/tavoitteita arvioidaan tai mitataan, eli tilastollinen analyysisuunnitelma, laadulliset tutkimusmenetelmät, kuten menettelyt teema-analyysin suorittamiseksi ja validiteetin lisäämiseksi, ohjelman arviointimenetelmät ja analyysisuunnitelma tai sekamenetelmäanalyysi suunnitelma. Ilmoita kvantitatiivisessa tutkimuksessa, mitä tilastollisia työkaluja käytetään ja miten tutkimus tehostuu, jos se on tarkoituksenmukaista. Pilottitutkimukset eivät vaadi tilastollista suunnitelmaa, mutta niiden on hahmoteltava, miten tuloksia käytetään tulevien tutkimusten tehostamiseen.

Erityistavoitteen 1 testaamiseksi, eli "yhden istunnon AHH:n yhdistäminen tSCS-parihengitysvoimaharjoitteluun indusoi synergistisesti suuremman hengitysmotorisen tehon kroonisessa SCI:ssä kuin mikään hoito yksinään"; kvantifioimme ja vertaamme prosenttimuutosta lähtötasosta sydän-hengitysmittauksissa. Herätetyt diafragmaattiset potentiaalit analysoidaan latenssin (ärsykkeen artefaktin ja herätetyn vasteen alkamisen välinen aikaero), keston (herätyn vasteen alkamisen ja poikkeaman välinen aikaero), amplitudin (positiivisten ja negatiivisten huippujen välinen ero) ja pinta-alan (kokonaispinta-ala) suhteen. korjattu EMG). Keskusmoottorin johtavuusaika lasketaan TMS:n ja CMS:n herättämien potentiaalien latenssin erona. Vertailemme hoidon eroa hengitys- ja kardiorespiratorisissa parametreissa AIHH:n vs. Sham-altistuksen parillisen kombinatorisen hoidon välillä.

Hypoteesin 2 testaamiseksi, että "yhden istunnon AHH:n yhdistäminen tSCS-parilliseen yläraajan voimaharjoitteluun indusoi synergistisesti suuremman yläraajan motorisen tehon kroonisessa SCI:ssä kuin mikään hoito yksinään"; kvantifioimme ja vertaamme prosentuaalista muutosta lähtötasosta yläraajojen neurofysiologiassa ja toiminnallisissa tulosmittauksissa. Ensimmäisen selkälihasten välisten sormien potentiaalien prosentuaalinen muutos lähtötasosta analysoidaan latenssin (ärsykkeen artefaktin ja herätetyn vasteen alkamisen välinen aika), keston (herätyn vasteen alkamisen ja poikkeaman välinen aikaero), amplitudin (positiivisten ja negatiivisten piikien välinen ero) suhteen. , ja pinta-ala (korjatun EMG:n kokonaispinta-ala). Keskusmoottorin johtavuusaika lasketaan TMS:n ja CMS:n herättämien potentiaalien latenssin erona. Osallistujan yläraajojen toiminnan kvantifiointi suoritetaan myös standardoiduilla toimintatesteillä.

Hypoteesin 3 testaamiseksi, että "subkliinisen tulehduksen ja/tai dysfunktionaalisen yhden nukleotidin polymorfismin esiintyminen neuroplastisuutta säätelevissä geeneissä vähentää motorista vastetta hoitoon"; Luokittelemme osallistujat sen perusteella, onko neuroplastisuuteen liittyvissä geeneissä esiintynyt subkliinisen tulehduksen ja/tai dysfunktionaalisen yhden nukleotidin polymorfismi.

Teholaskenta: Teholaskentamme perustuu aikaisempiin tietoihin AIHH:n käytöstä terveillä ihmisillä ja kalvomoottorin herättämien potentiaalien eroihin suhteessa valeilmaan. Olettaen, että tyypin I virheprosentti on 0,05, hoitoero 30 % ja vastaava keskihajonna 41, meillä on 80 % kyky havaita AIHH:n hoidon parantuminen valealtistukseen verrattuna, kun otoskoko on 29. Ottaen huomioon, että tässä tutkimuksessa käytetään kombinatorista hoitoa eikä alustavia tietoja ole saatavilla tehon arvioimiseksi, oletamme, että 29 kroonista SCI:tä sairastavan osallistujan otoskoko on riittävän tehokas kokeeseen [JN1]Mitä tutkimuksessa tällä hetkellä käytetään toiminnallista arviointia voidaan käyttää myös tässä.

Tietojen analysointi

Anna tilastollinen suunnittelu vain ensisijaiselle päätepisteelle. Ilmoittakaa, miten tutkimus perustuu ja mitä tilastotyökaluja käytetään:

Huomautus: Älä leikkaa ja liitä koko tilastollista osaa sponsoriprotokollasta. Pilottitutkimukset eivät vaadi tilastollista suunnitelmaa, mutta niiden on hahmoteltava, kuinka tuloksia käytetään tulevien tutkimusten tehostamiseen.) Erityistavoitteen 1 testaamiseksi, eli "yhden istunnon AHH:n yhdistäminen tSCS-parihengitysvoimaharjoitteluun indusoi synergistisesti suuremman hengitysmotorisen tehon kroonisessa SCI:ssä kuin mikään hoito yksinään"; kvantifioimme ja vertaamme prosenttimuutosta lähtötasosta sydän-hengitysmittauksissa. Herätetyt diafragmaattiset potentiaalit analysoidaan latenssin (ärsykkeen artefaktin ja herätetyn vasteen alkamisen välinen aikaero), keston (herätyn vasteen alkamisen ja poikkeaman välinen aikaero), amplitudin (positiivisten ja negatiivisten huippujen välinen ero) ja pinta-alan (kokonaispinta-ala) suhteen. korjattu EMG). Keskusmoottorin johtavuusaika lasketaan TMS:n ja CMS:n herättämien potentiaalien latenssin erona. Vertailemme hoidon eroa hengitys- ja kardiorespiratorisissa parametreissa AIHH:n vs. Sham-altistuksen parillisen kombinatorisen hoidon välillä.

Hypoteesin 2 testaamiseksi, että "yhden istunnon AHH:n yhdistäminen tSCS-parilliseen yläraajan voimaharjoitteluun indusoi synergistisesti suuremman yläraajan motorisen tehon kroonisessa SCI:ssä kuin mikään hoito yksinään"; kvantifioimme ja vertaamme prosentuaalista muutosta lähtötasosta yläraajojen neurofysiologiassa ja toiminnallisissa tulosmittauksissa. Ensimmäisen selkälihasten välisten sormien potentiaalien prosentuaalinen muutos lähtötasosta analysoidaan latenssin (ärsykkeen artefaktin ja herätetyn vasteen alkamisen välinen aika), keston (herätyn vasteen alkamisen ja poikkeaman välinen aikaero), amplitudin (positiivisten ja negatiivisten piikien välinen ero) suhteen. , ja pinta-ala (korjatun EMG:n kokonaispinta-ala). Keskusmoottorin johtavuusaika lasketaan TMS:n ja CMS:n herättämien potentiaalien latenssin erona. Osallistujan yläraajojen toiminnan kvantifiointi suoritetaan myös standardoiduilla toimintatesteillä.

Hypoteesin 3 testaamiseksi, että "subkliinisen tulehduksen ja/tai dysfunktionaalisen yhden nukleotidin polymorfismin esiintyminen neuroplastisuutta säätelevissä geeneissä vähentää motorista vastetta hoitoon"; Luokittelemme osallistujat sen perusteella, onko neuroplastisuuteen liittyvissä geeneissä esiintynyt subkliinisen tulehduksen ja/tai dysfunktionaalisen yhden nukleotidin polymorfismi.

Teholaskenta: Teholaskentamme perustuu aikaisempiin tietoihin AIHH:n käytöstä terveillä ihmisillä ja kalvomoottorin herättämien potentiaalien eroihin suhteessa valeilmaan. Olettaen, että tyypin I virheprosentti on 0,05, hoitoero 30 % ja vastaava keskihajonna 41, meillä on 80 % kyky havaita AIHH:n hoidon parantuminen valealtistukseen verrattuna, kun otoskoko on 29. Ottaen huomioon, että tässä tutkimuksessa käytetään kombinatorista hoitoa eikä alustavia tietoja ole saatavilla tehonarviointia varten, oletamme, että 29 kroonista SCI:tä sairastavan osallistujan otoskoko on riittävän tehokas kokeeseen.