Mistura terapêutica combinada de ar e estimulação elétrica para melhorar a respiração e a função das mãos em lesões da medula espinhal (AIHH+tSCS)

O objetivo desta proposta é testar a precisão e eficácia da combinação da aplicação da exposição AIHH com tSCS para resposta primária ao treinamento específico de tarefas em LME crônica, perseguindo os seguintes objetivos específicos:

Objetivo 1: testar a hipótese de que a combinação de sessão única de AHH com treinamento de força respiratória emparelhado com tSCS induzirá sinergicamente maior produção motora respiratória na LME crônica, do que qualquer tratamento sozinho.

Justificativa. A ativação dependente da fase respiratória dos circuitos espinhais requer impulso neural do tronco cerebral. Portanto, aumentar o impulso descendente com AIHH e diminuir o limiar de ativação do circuito neuronal espinhal com tSCS terá efeito sinérgico.

Objetivo 2: testar a hipótese de que a combinação de AHH de sessão única com treinamento de força de extremidade superior emparelhado com tSCS induzirá sinergicamente maior produção motora de extremidade superior em LME crônica, do que qualquer tratamento sozinho.

Justificativa. A função precisa da extremidade superior requer inervação corticoespinhal direta e feedback aferente. Portanto, aumentar o impulso descendente com AIHH e diminuir o limiar de ativação para aferentes com tSCS terá efeito sinérgico.

Objetivo 3: identificar biomarcadores associados à resposta diminuída ao AIHH combinatório com treinamento de força funcional pareado com tSCS em LME crônica.

Justificativa. A presença de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) em genes envolvidos na sinalização celular relacionada à neuroplasticidade prejudicará a resposta ao tratamento.

Procedimentos experimentais

O estudo envolverá um total de 5 visitas, cada uma com duração de aproximadamente 3 horas. A primeira visita será uma avaliação clínica seguida por 4 exposições experimentais e visitas de teste.

Avaliações clínicas. Além das avaliações clínicas realizadas durante a triagem presencial, as avaliações serão realizadas para caracterizar de forma abrangente a apresentação clínica e LME de cada indivíduo, e para determinar o status inicial para monitorar a segurança e as respostas aos procedimentos do estudo. Testes clínicos padronizados serão usados ​​para avaliar espasticidade, dor neuropática e crônica, sinais vitais e presença e gravidade de distúrbios respiratórios do sono. Especificamente, os Padrões Internacionais para a Classificação Neurológica de Lesões da Medula Espinhal serão usados ​​para avaliar a função sensorial e motora segmentar e determinar as características da lesão (Kirshblum et al., 2011). A espasticidade será avaliada usando a Ferramenta de Avaliação da Medula Espinhal para Reflexos Espásticos (SCATS), uma medida objetiva e confiável de espasmos clônicos, extensores e flexores (Benz et al., 2005). O Formulário Curto do Questionário de Dor Neuropática (Backonja & Krause, 2003) será usado para avaliar a dor neuropática e o Inventário Breve de Dor, uma avaliação validada de autorrelato da gravidade da dor e seu impacto na função, será usado para avaliar e monitorar a dor ( Keller, 2004). Os sinais vitais, incluindo frequência cardíaca e pressão arterial, serão avaliados e as medidas iniciais serão usadas para monitorar a segurança e avaliar as respostas aos procedimentos do estudo e para avaliar respostas autonômicas anormais, como disreflexia autonômica. Como a cafeína e a nicotina alteram a função cardiopulmonar e podem influenciar as respostas às intervenções do estudo, os participantes serão solicitados a abster-se do consumo de bebidas com cafeína e do uso de nicotina (por exemplo, produtos de tabaco e cigarros eletrônicos) por um mínimo de 2 horas antes da participação no estudo procedimentos (Turnbull et al., 2017; Hernandez-Lopez et al., 2013; Navarrete-Opazo et al., 2017a). Os participantes serão solicitados a relatar o uso de cafeína e nicotina como parte dos procedimentos de monitoramento (junto com mudanças na dor, espasticidade, medicamentos, etc.). Consideramos limitações mais rígidas ao uso dessas substâncias e concluímos que o recrutamento e a retenção seriam impactados negativamente se os participantes fossem excluídos ou se esperassem que se abstivessem do uso desses produtos comuns. Os participantes irão auto-relatar o risco de distúrbios respiratórios do sono (ou seja, apnéia do sono) usando o Questionário de Berlim validado (Chung et al., 2008). A apneia do sono e os distúrbios respiratórios do sono são altamente prevalentes em indivíduos com LME crônica, o que pode influenciar os efeitos da HAI (Sankari et al., 2014; Mateika e Syed, 2013; Vivodtzev et al., 2020). Como observação, não é prático excluir aqueles com apneia do sono, uma vez que estimativas recentes indicam que quase 80% das pessoas com lesão medular cervical e mais de 50% das pessoas com lesão medular torácica apresentam pelo menos algum nível de distúrbios respiratórios do sono (Sankari et al. ., 2014). Na verdade, a apneia do sono parece realmente aumentar a eficácia da terapia com AIH em pessoas com LME (Vivodtzev et al., 2020). No geral, essas avaliações clínicas nos permitirão caracterizar de forma abrangente os participantes do estudo e descrever as características da nossa população de estudo. A caracterização clínica detalhada também nos permitirá monitorar de perto os participantes quanto à segurança e respostas adversas.

Após a conclusão da documentação inicial e das avaliações clínicas, as bioespécimes dos participantes serão coletadas (saliva e sangue).

Saliva baba passiva. A amostra de saliva será coletada uma vez no dia 1 da sessão de tratamento combinatório. Os participantes serão solicitados a beber apenas água e enxaguar a boca com água 10 minutos antes da coleta de saliva. Os participantes serão então solicitados a reunir saliva na boca e depositar 2 ml de saliva em um tubo estéril de coleta de saliva livre de DNAase/RNAase. A saliva será congelada e armazenada a -20 C, imediatamente após a coleta. As amostras de saliva listarão a identificação codificada do sujeito, a data da coleta da amostra e o número IRB do estudo. Posteriormente, a amostra será transportada e armazenada a -80 C no Laboratório de Pesquisa Jay Nair, Jefferson Alumni Hall, onde será analisada pelo investigador do estudo, Dr. Amostras de saliva serão descongeladas e centrifugadas para análise. Assim que o estudo for concluído, a amostra restante será destruída despejando solução de água sanitária a 10% na amostra. A amostra branqueada será despejada no ralo do laboratório e descartada.

Após a coleta de amostras de biomarcadores e testes preliminares de segurança descritos acima, prosseguiremos com os procedimentos experimentais no laboratório de pesquisa do Jefferson Rehabilitation Institute. Em ordem aleatória, o participante receberá exposição AIIH/Sham, um intervalo de 20 minutos seguido de tSCS emparelhado com treinamento de força respiratória (Estudo 1) ou treinamento funcional de extremidades superiores (Estudo 2). O braço restante do experimento do Estudo 1/Estudo 2 será realizado após um período de intervalo mínimo de 1 semana.

Da mesma forma, o participante receberá exposição AIIH/Sham, um intervalo de 20 minutos seguido de tSCS emparelhado com treinamento funcional de extremidade superior (Estudo 2). O braço restante do experimento do Estudo 2 será realizado após um período de intervalo mínimo de 1 semana.

Neurofisiologia

Estudo 1 Eletromiografia de superfície (EMG). A atividade do diafragma costal, intercostal externo e do músculo esternocleidomastóideo será registrada durante a respiração tranquila e esforços inspiratórios máximos usando um eletrodo de superfície colocado no 7º ou 8º espaço intercostal na linha hemiclavicular. Os sinais serão amplificados (x 200) e filtrados passa-faixa (0,1-3 kHz; Modelo 78D, Grass Instruments; Oakville, ON, Canadá), amostrados a 10 kHz (PowerLab 16SP, AD Instruments; Colorado Springs, CO, EUA) e monitorado on-line usando o software LabChart (AD Instruments; Colorado Springs, CO, EUA) [9] [10].

Estudo 2 EMG de superfície: Primeiro EMG interósseo dorsal (FDI): para registrar a atividade elétrica do músculo da extremidade superior, eletrodos de superfície autoadesivos serão colocados no lado dominante FDI fixado à pele em um tendão muscular com um eletrodo colocado sobre o barriga do músculo (~3 cm de distância). Os eletrodos e amplificadores utilizados serão os mesmos acima.

O eletrodo terra é colocado no processo acrômio da escápula ou na espinha ilíaca ântero-superior da pelve. A pele é limpa antes da colocação do eletrodo com gel condutor para minimizar a impedância elétrica. Isso pode incluir raspar a área da pele onde os eletrodos serão colocados.

Estimulação magnética transcraniana

Estudo 1: Potenciais evocados motores do diafragma: os indivíduos ficarão sentados confortavelmente, totalmente apoiados e com o pescoço levemente flexionado. A estimulação magnética transcraniana é realizada de acordo com a técnica descrita por [11]. O vértice do crânio é identificado pela intersecção entre násio com ínion e tragus com tragus. A região do córtex responsável pela ativação motora do diafragma está localizada aproximadamente 3 cm lateral e 2 cm anterior ao vértice. Estímulos de pulso único (1 Hz) são administrados usando uma bobina portátil em forma de oito de 70 mm alimentada por um estimulador magnético. A bobina é mantida sobre o hemisfério esquerdo do cérebro com a corrente fluindo na direção ântero-posterior. A bobina é então movida ligeiramente do local pré-determinado e girada em parcelas de 45° até que o maior MEP seja observado. Este local é marcado em uma touca de natação bem ajustada colocada sobre a cabeça do sujeito para garantir o posicionamento preciso da bobina em estimulações futuras.

Estudo 2: Potenciais evocados motores FDI: os indivíduos ficarão sentados confortavelmente para estimulação. A posição ideal para eliciar um potencial evocado motor no músculo FDI (ponto quente) é determinada movendo a bobina, com a alça apontando para trás e 45° longe da linha média, em pequenos passos ao longo da representação da mão do córtex motor primário. Estímulos de pulso único (1 Hz) são administrados usando uma bobina portátil em forma de oito de 70 mm alimentada por um estimulador magnético. A bobina é mantida sobre o hemisfério lateral dominante do cérebro com a corrente fluindo na direção anteroposterior. O ponto quente é definido como a região onde o maior MEP no IDE poderia ser evocado com a intensidade mínima (Rothwell et al., 1999). Este local é marcado em uma touca de natação bem ajustada colocada sobre a cabeça do sujeito para garantir o posicionamento preciso da bobina em estimulações futuras.

Estimulação Magnética Cervical.

Para os Estudos 1 e 2, o local para estimulação CMS é o mesmo. Isso será feito de acordo com a técnica descrita por [12]. Estímulos de pulso único (1 Hz) serão aplicados usando uma bobina circular portátil de 90 mm colocada sobre a coluna cervical (C3-C7). As curvas de recrutamento são traçadas aumentando gradualmente a intensidade do estímulo de 40 a 100% da produção máxima do estimulador em incrementos de 5%. Aproximadamente 3 a 10 estimulações serão realizadas em cada intensidade separadas por 10 a 30 segundos. Se o sujeito desejar fazer uma pausa prolongada entre as estimulações, ele poderá fazê-lo até estar pronto para continuar. A estimulação de pulso único (1 Hz) é muito segura mesmo nas saídas mais altas do estimulador [13]. Se o sujeito desejar fazer uma pausa prolongada entre as estimulações, ele poderá fazê-lo até estar pronto para continuar. Tal como acontece com todos os procedimentos, os participantes serão monitorados de perto quanto a qualquer desconforto. Curvas de recrutamento para CMS serão traçadas, mas começando com intensidade de estimulação de 60%. Durante esses procedimentos de estimulação, monitoraremos de perto o desconforto do sujeito e eles serão incentivados a informar o experimentador se desejam que o teste faça uma pausa e faça uma pausa, ou se não desejam mais que os estímulos ocorram.

Ventilação (Estudo 1 e 2)

Depois de realizarmos as estimulações iniciais (CMS e TMS), registraremos a frequência respiratória, o volume corrente, a ventilação minuto e as concentrações de gases inspirados/expirados durante a respiração normal de repouso por um período de 5 a 10 minutos. Essas medidas continuarão durante a exposição AIHH/Sham e por até 1 hora depois.

Avaliações Funcionais

Avaliações respiratórias (Estudo 1)

Após a inscrição no estudo, a função respiratória basal será avaliada em dois momentos antes da intervenção: 1) durante a triagem dos participantes e 2) no Dia 1 (pré-teste) de cada intervenção (treinamento de força respiratória pareado AIHH/Sham + tSCS) . Esta abordagem garantirá uma avaliação inicial válida e minimizará a influência da aprendizagem motora nos resultados (Larson et al., 1993). Testes subsequentes (pós) de função respiratória serão realizados nos dias 1, 3 e 7 pós-intervenção. Para cada intervenção, calcularemos o efeito inicial, medido como a mudança na função do pré-teste para o pós-teste. O cronograma pós-teste garante que somos capazes de quantificar as mudanças sustentadas após cada protocolo de intervenção (ou simulação). Os testes respiratórios serão realizados em ordem aleatória e um mínimo de 3 tentativas de cada teste serão realizadas com intervalos de descanso entre as tentativas. Os testes serão realizados aproximadamente no mesmo horário do dia e em uma posição sentada consistente (Terson de Paleville et al., 2014). Todos os testes serão realizados de acordo com as diretrizes de teste da American Thoracic Society (ATS, 2002) e os valores serão ajustados para indivíduos com LME (Kelley et al., 2003). Nossa equipe de pesquisa tem experiência em testes respiratórios clínicos e essas são medições de rotina na Brooks Rehabilitation.

As pressões inspiratórias e expiratórias máximas são os resultados primários do estudo. A geração de pressão inspiratória é indicativa de força inspiratória e está associada à saúde pulmonar e ao risco de infecção (Raab et al., 2016; Postma et al., 2013; Stolzmann et al., 2008). A geração de pressão expiratória reflete a força respiratória expiratória e está associada à desobstrução das vias aéreas e à tosse (Park et al., 2010). A geração de pressão inspiratória e expiratória melhora após semanas de treinamento de força respiratória e após sessões de AIH de um único dia (Roth et al., 2010; Mueller et al., 2012; Ahmed et al., 2017; Sutor et al., 2021). As medidas serão obtidas por meio de bocal acoplado ao pneumotacômetro (Hans Rudolph, Shawnee, KS, EUA) para mensuração dos índices de ventilação e uso de clipes nasais. Para obter pressão inspiratória máxima, os participantes expirarão até o volume residual e tentarão uma inspiração máxima por pelo menos 2 segundos com linha inspirada ocluída. A pressão expiratória máxima será medida com expiração forçada contra a linha expirada ocluída após o participante inspirar até quase a capacidade pulmonar total (ATS, 2002).

A capacidade vital forçada é o volume de ar deslocado durante uma expiração forçada até o volume residual, após uma inspiração completa até a capacidade pulmonar total. A capacidade vital forçada será medida por meio de bocal acoplado ao pneumotacômetro (Hans Rudolph, Shawnee, KS, EUA) e uso de clipes nasais. O sinal será gravado usando Powerlab (AD Instruments; Colorado Springs, CO, EUA). Um mínimo de três curvas de fluxo-volume aceitáveis ​​​​serão registradas. As deficiências na função pulmonar estão associadas a maiores riscos de doenças respiratórias e maior taxa de mortalidade (Postma et al., 2009; Stolzmann et al., 2010).

A pressão de oclusão das vias aéreas (P0.1) é a pressão gerada na boca nos primeiros 0,1 segundos de inspiração, quando a via aérea é ocluída inesperadamente no final de uma expiração. A geração de pressão negativa em 0,1 segundos reflete o impulso motor respiratório sem tempo para modificação pelos sistemas sensoriais (estiramento pulmonar, visual, etc.). Em essência, o P0.1 reflete a atividade funcional espontânea (automática) dos músculos inspiratórios em repouso. A pressão de oclusão bucal neste momento é frequentemente considerada como um índice do impulso neuromuscular inspiratório (Whitelaw e Derenne, 1993). Essa medida será obtida enquanto os participantes respiram por meio de um bocal conectado a uma válvula de 2 vias em circuito fechado. A válvula inspiratória será ocluída sem o conhecimento do participante durante a expiração e mantida até o esforço inspiratório subsequente. A geração de pressão negativa será registrada por meio de um transdutor de pressão conectado ao pneumotacômetro aquecido (Hans Rudolph, Shawnee, KS, EUA); um mínimo de 6-7 gravações serão obtidas e calculadas a média.

Avaliação funcional dos membros superiores (Estudo 2)[JN1]

Usaremos Box and Blocks e o Grip Release Test para avaliar a função da mão. Para prática de tarefas funcionais utilizaremos o protocolo Edee Field-Fote.

Intervenção Experimental

Hipóxia hipercápnica aguda intermitente/exposição simulada para os estudos 1 e 2

Após os registros da linha de base terem sido feitos (estimulação magnética e ventilação de repouso para o Estudo 1 e testes funcionais da extremidade superior para o Estudo 2), o sujeito será posicionado para a entrega de AIHH/Sham em ambos os estudos. O sujeito ficará sentado confortavelmente com as costas e a cabeça apoiadas. O ar experimental é fornecido através de uma máscara fixada a uma bolsa reservatório com as frações predeterminadas de oxigênio inspirado e dióxido de carbono. Para hipóxia aguda intermitente com hipercapnia (fração alvo de oxigênio inspirado [FIO2] = 0,09; fração alvo de dióxido de carbono inspirado [FICO2] = 0,04). Serão realizados um total de 15 episódios hipóxicos e hipercápnicos, cada um com duração de 60 segundos e separados por 90 segundos de respiração em ar ambiente. Para exposição simulada ao ar, o participante respirará ar ambiente pelo mesmo período de tempo. Os participantes serão questionados se se sentem bem a cada poucos minutos durante o protocolo e os sinais vitais cardiovasculares (frequência cardíaca, pressão arterial e saturação de oxigênio) serão monitorados o tempo todo. Os parâmetros ventilatórios descritos acima também serão monitorados.

Monitoramento Cardiovascular para o Estudo 1 e 2

A saturação da oxihemoglobina (SpO2) é medida continuamente durante a AIH usando oximetria de pulso digital não invasiva. A frequência cardíaca (FC) e a pressão arterial (PA) são monitoradas durante a respiração corrente basal e uma vez a cada 2-3 estágios do ensaio de AIH usando um esfigmomanômetro automatizado. Se a SpO2 cair abaixo de 80% durante uma dose hipóxica, o O2 inspirado será aumentado até que os níveis de SpO2 sejam ≥80%. Não é esperado que a FC ou a PA aumentem excessivamente (FC < 100 bpm; PA < 160/100) durante a HAI. Estudos anteriores usando AIH não relataram respostas adversas à AIH e que a maioria dos participantes não consegue distinguir entre respirar os períodos curtos de menor oxigênio e ar ambiente [14, 15]. Somente quando os sinais vitais voltarem ao normal seguindo o protocolo da AIH, continuaremos o experimento.

Treinamento de força respiratória pareado com tSCS (Estudo 1)

O treinamento de força respiratória pareado tSCS para o Estudo 1 será realizado 20 minutos após o tratamento AIHH ou Sham. Um parâmetro de estimulação de circuito fechado será usado para emparelhar com o treinamento de força respiratória. Numa estimulação em circuito fechado, os parâmetros são continuamente atualizados em tempo real, com base no estado exato de movimento da pessoa naquele momento. A estimulação será aplicada simultaneamente ao treinamento de força respiratória orientado por equipe de terapeutas ocupacionais e fisioterapeutas treinados. O treinamento de força respiratória será conduzido usando um dispositivo de limiar padrão com mola (Respironics Inc, Murrysville, PA, EUA). A mola pode ser ajustada para modificar a pressão necessária para abrir a válvula e o dispositivo é reversível para uso com treinamento inspiratório e expiratório. O dispositivo portátil está prontamente disponível e é comumente usado na prática clínica. Os participantes completarão 1 conjunto de aquecimento em um limite de pressão de aproximadamente 40% de seus resultados pré-teste (obtidos no mesmo dia) para geração de pressão inspiratória e expiratória máxima. Após o aquecimento, os participantes treinarão no limiar de pressão aproximadamente 70% de seus resultados pré-teste e incluirão três séries de 6 a 12 repetições para treinamento de força inspiratória e expiratória. Uma respiração de treinamento consistirá em um esforço sustentado de aproximadamente 1 a 2 segundos através do dispositivo, separado por 5 a 10 segundos de respiração tranquila. Este formato de AIH seguido de treinamento específico para tarefas foi aplicado com sucesso em estudos anteriores (Hayes et al., 2014; Ahmed et al., 2017) e permite tempo suficiente para aumentar o BDNF após AIH ou AIHH, aumentando assim o impacto da AIH. treinamento específico para tarefas (Baker-Herman et al., 2004; Lovett-Barr et al., 2012; Welch et al., 2020).

Treinamento funcional de membro superior pareado com tSCS (Estudo 2)

O treinamento funcional de membro superior pareado tSCS para o Estudo 2 será realizado 20 minutos após o tratamento AIHH ou Sham. Um parâmetro de estimulação de circuito fechado será usado para emparelhar com o treinamento funcional dos membros superiores. Numa estimulação em circuito fechado, os parâmetros são continuamente atualizados em tempo real, com base no estado exato de movimento da pessoa naquele momento. A estimulação será aplicada simultaneamente ao treinamento funcional de membros superiores orientado por equipe de terapeutas ocupacionais e fisioterapeutas treinados. As sessões de treinamento funcional de membros superiores pareados com tSCS terão duração de aproximadamente 1 hora. O treinamento pode incluir treinamento dos membros superiores em movimentos grandes e pequenos, jogos e manipulação de objetos grandes e pequenos. O FTP da extremidade superior pode incluir repetições de ações de alcançar, agarrar e manipular.

Período de eliminação. Um período de eliminação de 1 semana ocorrerá entre cada intervenção de sessão para minimizar os efeitos de transferência. A duração deste período de eliminação baseia-se em dados humanos que sugerem que o efeito do estudo de AIH de sessão única já não poderia ser detectado uma semana depois (Sutor et al., 2021). A duração do washout foi equilibrada com experiências com fatores que impactam a retenção dos participantes, como o envolvimento dos participantes, dificuldades de agendamento que aumentam com atrasos mais longos e parcerias pesquisador-participante-médico. Com base na necessidade de equilibrar estas considerações opostas, procurámos um equilíbrio entre lavagens mais longas que permitem diminuir a plasticidade, minimizando ao mesmo tempo o risco de perder participantes e perturbar o nosso design cruzado.

Estudo Pós-Teste 1 e 2

A ventilação continuará a ser registrada por 1 hora após a exposição ao AHH para os Estudos 1 e 2 para monitorar a segurança.

Avaliação Poste Neurofisiológica: Aproximadamente 30 minutos após a exposição AIH/Sham e o treinamento respiratório pareado tSCS para o Estudo 1, e o treinamento das extremidades superiores para o Estudo 2, realizaremos outra estimulação redonda. Os procedimentos descritos acima para CMS e TMS serão seguidos para pós-teste no músculo diafragma (estudo 1) e músculo FDS (estudo 2). Isto inclui a produção de curvas de recrutamento onde a intensidade do estímulo é gradualmente aumentada de 40-100% para CMS e 60-100% para TMS em incrementos de 5%. Aproximadamente 3 a 10 estimulações serão realizadas em cada intensidade separadas por 10 a 30 segundos. Os participantes podem fazer uma pausa prolongada a qualquer momento durante o teste se sentirem desconforto.

Avaliação Pós Funcional: Logo após o teste de neurofisiologia o participante será submetido aos testes funcionais conforme descrito acima. Para o Estudo 1, será realizada avaliação funcional respiratória e para o Estudo 2 testes funcionais das extremidades superiores.

c. Análise de dados: Fornecer os métodos pelos quais os objetivos/objetivos do estudo serão avaliados ou medidos, ou seja, plano de análise estatística, métodos de pesquisa qualitativa, como procedimentos para conduzir análise temática e aumentar a validade, métodos de avaliação do programa e plano de análise, ou análise de métodos mistos plano. Para um estudo quantitativo, inclua quais ferramentas estatísticas serão aplicadas e como o estudo será desenvolvido, se apropriado. Os estudos piloto não requerem um plano estatístico, mas precisam delinear como os resultados serão usados ​​para alimentar estudos futuros.

Para testar o objetivo específico 1, que é "combinar AHH de sessão única com treinamento de força respiratória emparelhado com tSCS induzirá sinergicamente maior produção motora respiratória na LME crônica, do que qualquer tratamento sozinho"; quantificaremos e compararemos a variação percentual da linha de base nas medidas de resultados cardiorrespiratórios. Os potenciais diafragmáticos evocados serão analisados ​​​​quanto à latência (diferença no tempo entre o artefato do estímulo e o início da resposta evocada), duração (diferença no tempo entre o início e o deslocamento da resposta evocada), amplitude (diferença entre os picos positivos e negativos) e área (área total de EMG retificado). O tempo de condução motora central é calculado como a diferença entre a latência dos potenciais evocados TMS e CMS. Iremos comparar a diferença de tratamento nos parâmetros ventilatórios e cardiorrespiratórios entre AIHH vs tratamento combinatório pareado de exposição Sham.

Para testar a hipótese 2, que "combinar AHH de sessão única com treinamento de força de extremidade superior emparelhado com tSCS induzirá sinergicamente maior produção motora de extremidade superior na LME crônica, do que qualquer tratamento sozinho"; iremos quantificar e comparar a variação% da linha de base na neurofisiologia da extremidade superior e medidas de resultados funcionais. A % de alteração da linha de base para os potenciais do primeiro dedo interósseo dorsal será analisada quanto à latência (diferença no tempo entre o artefato do estímulo e o início da resposta evocada), duração (diferença no tempo entre o início e o deslocamento da resposta evocada), amplitude (diferença entre picos positivos e negativos) e área (área total de EMG retificada). O tempo de condução motora central é calculado como a diferença entre a latência dos potenciais evocados TMS e CMS. Uma quantificação da função da extremidade superior do participante com uma bateria de testes funcionais padronizados também será realizada.

Para testar a hipótese 3, que “a presença de inflamação subclínica e/ou polimorfismo disfuncional de nucleotídeo único em genes que regulam a neuroplasticidade diminuirá a resposta motora ao tratamento”; classificaremos os participantes com base na presença de inflamação subclínica e/ou polimorfismo disfuncional de nucleotídeo único em genes ligados à neuroplasticidade.

Cálculo de potência: Nosso cálculo de potência é baseado em dados anteriores sobre o uso de AIHH em humanos saudáveis ​​e na diferença nos potenciais evocados do motor do diafragma em relação ao ar simulado. Assumindo uma taxa de erro tipo I de 0,05, uma diferença de tratamento de 30% e o desvio padrão correspondente de 41, temos 80% de poder para detectar a melhoria do tratamento da AIHH em relação à exposição simulada, dado um tamanho de amostra de 29. Dado que neste estudo uma abordagem de tratamento combinatório e nenhum dado preliminar está disponível para estimativa de poder, assumimos que um tamanho de amostra de 29 participantes com LME crônica terá poder suficiente para o experimento [JN1]O que está sendo usado atualmente no estudo para a avaliação funcional também pode ser usada aqui.

Análise de dados

Fornece design estatístico apenas para endpoint primário. Indique como o estudo é desenvolvido e quais ferramentas estatísticas serão aplicadas:

Nota: Por favor, não recorte e cole toda a seção estatística do protocolo do patrocinador. Os estudos piloto não requerem um plano estatístico, mas precisam delinear como os resultados serão usados ​​para impulsionar estudos futuros.) Para testar o objetivo específico 1, que é "combinar AHH de sessão única com treinamento de força respiratória emparelhado com tSCS induzirá sinergicamente maior produção motora respiratória na LME crônica, do que qualquer tratamento sozinho"; quantificaremos e compararemos a variação percentual da linha de base nas medidas de resultados cardiorrespiratórios. Os potenciais diafragmáticos evocados serão analisados ​​​​quanto à latência (diferença no tempo entre o artefato do estímulo e o início da resposta evocada), duração (diferença no tempo entre o início e o deslocamento da resposta evocada), amplitude (diferença entre os picos positivos e negativos) e área (área total de EMG retificado). O tempo de condução motora central é calculado como a diferença entre a latência dos potenciais evocados TMS e CMS. Iremos comparar a diferença de tratamento nos parâmetros ventilatórios e cardiorrespiratórios entre AIHH vs tratamento combinatório pareado de exposição Sham.

Para testar a hipótese 2, que "combinar AHH de sessão única com treinamento de força de extremidade superior emparelhado com tSCS induzirá sinergicamente maior produção motora de extremidade superior na LME crônica, do que qualquer tratamento sozinho"; iremos quantificar e comparar a variação% da linha de base na neurofisiologia da extremidade superior e medidas de resultados funcionais. A % de alteração da linha de base para os potenciais do primeiro dedo interósseo dorsal será analisada quanto à latência (diferença no tempo entre o artefato do estímulo e o início da resposta evocada), duração (diferença no tempo entre o início e o deslocamento da resposta evocada), amplitude (diferença entre picos positivos e negativos) e área (área total de EMG retificada). O tempo de condução motora central é calculado como a diferença entre a latência dos potenciais evocados TMS e CMS. Uma quantificação da função da extremidade superior do participante com uma bateria de testes funcionais padronizados também será realizada.

Para testar a hipótese 3, que “a presença de inflamação subclínica e/ou polimorfismo disfuncional de nucleotídeo único em genes que regulam a neuroplasticidade diminuirá a resposta motora ao tratamento”; classificaremos os participantes com base na presença de inflamação subclínica e/ou polimorfismo disfuncional de nucleotídeo único em genes ligados à neuroplasticidade.

Cálculo de potência: Nosso cálculo de potência é baseado em dados anteriores sobre o uso de AIHH em humanos saudáveis ​​e na diferença nos potenciais evocados do motor do diafragma em relação ao ar simulado. Assumindo uma taxa de erro tipo I de 0,05, uma diferença de tratamento de 30% e o desvio padrão correspondente de 41, temos 80% de poder para detectar a melhoria do tratamento da AIHH em relação à exposição simulada, dado um tamanho de amostra de 29. Dado que neste estudo uma abordagem de tratamento combinatória e nenhum dado preliminar está disponível para estimativa de poder, assumimos que um tamanho de amostra de 29 participantes com LME crônica será suficientemente poderoso para o experimento.