Gecombineerd therapeutisch luchtmengsel en elektrische stimulatie om de ademhaling en handfunctie bij ruggenmergletsel te verbeteren (AIHH+tSCS)

Het doel van dit voorstel is om de precisie en effectiviteit te testen van het combineren van de toepassing van AIHH-blootstelling met tSCS om de respons op taakspecifieke training bij chronische dwarslaesie te verbeteren, door de volgende specifieke doelstellingen na te streven:

Doel 1: Het testen van de hypothese dat het combineren van AHH met een enkele sessie met tSCS-gepaarde ademhalingskrachttraining synergetisch een grotere respiratoire motoroutput zal veroorzaken bij chronische dwarslaesie, dan welke behandeling dan ook.

Reden. Ademhalingsfase-afhankelijke activering van spinale circuits vereist neurale aandrijving in de hersenstam. Daarom zal het vergroten van de dalende drang met AIHH, terwijl het verlagen van de activeringsdrempel voor het spinale neuronale circuit met tSCS, een synergetisch effect hebben.

Doel 2: Het testen van de hypothese dat het combineren van AHH met een enkele sessie met tSCS gepaarde krachttraining van de bovenste ledematen synergetisch een grotere motorische output van de bovenste ledematen zal veroorzaken bij chronische dwarslaesie, dan welke behandeling dan ook.

Reden. Precisiefuncties van de bovenste ledematen vereisen directe corticospinale innervatie en afferente feedback. Daarom zal het vergroten van de dalende drang met AIHH en het verlagen van de activeringsdrempel voor afferenten met tSCS een synergetisch effect hebben.

Doel 3: Biomarkers identificeren die geassocieerd zijn met een verminderde respons op combinatoriële AIHH met tSCS-gekoppelde functionele krachttraining bij chronische dwarslaesie.

Reden. De aanwezigheid van single nucleotide polymorphism (SNP) in genen die betrokken zijn bij neuroplasticiteitsgerelateerde celsignalering zal de respons op de behandeling ondermijnen.

Experimentele procedures

Het onderzoek omvat in totaal vijf bezoeken, die elk ~3 uur duren. Het eerste bezoek bestaat uit een klinische beoordeling, gevolgd door vier experimentele blootstellings- en testbezoeken.

Klinische beoordelingen. Naast de klinische beoordelingen die tijdens de persoonlijke screening worden uitgevoerd, zullen er beoordelingen worden uitgevoerd om de klinische presentatie en dwarslaesie van elk individu uitgebreid te karakteriseren, en om de initiële status te bepalen om de veiligheid en reacties op onderzoeksprocedures te monitoren. Er zullen gestandaardiseerde klinische tests worden gebruikt om spasticiteit, neuropathische en chronische pijn, vitale functies en de aanwezigheid en ernst van slaapgestoorde ademhaling te beoordelen. In het bijzonder zullen de Internationale Standaarden voor de Neurologische Classificatie van Ruggenmergletsel worden gebruikt om de segmentale sensorische en motorische functie te beoordelen en de kenmerken van het letsel te bepalen (Kirshblum et al., 2011). De spasticiteit zal worden beoordeeld met behulp van de Spinal Cord Assessment Tool for Spastic Reflexes (SCATS), een objectieve en betrouwbare maatstaf voor clonische, extensor- en flexorspasmen (Benz et al., 2005). De Neuropathische Pijnvragenlijst Short Form (Backonja & Krause, 2003) zal worden gebruikt om neuropathische pijn te beoordelen en de Brief Pain Inventory, een gevalideerde zelfrapportage van de ernst van pijn en de impact ervan op het functioneren, zal worden gebruikt om pijn te beoordelen en te monitoren. Keller, 2004). Vitale functies, waaronder hartslag en bloeddruk, zullen worden beoordeeld en basismetingen zullen worden gebruikt om de veiligheid te monitoren en de reacties op onderzoeksprocedures te evalueren en om abnormale autonome reacties zoals autonome dysreflexie te beoordelen. Omdat cafeïne en nicotine de cardiopulmonale functie veranderen en de reacties op onderzoeksinterventies kunnen beïnvloeden, wordt aan de deelnemers gevraagd om minimaal 2 uur vóór deelname aan het onderzoek af te zien van de consumptie van cafeïnehoudende dranken en het gebruik van nicotine (bijvoorbeeld tabaksproducten en elektronische sigaretten). procedures (Turnbull et al., 2017; Hernandez-Lopez et al., 2013; Navarrete-Opazo et al., 2017a). Deelnemers wordt gevraagd om zelf het cafeïne- en nicotinegebruik te rapporteren als onderdeel van de monitoringprocedures (samen met veranderingen in pijn, spasticiteit, medicatie, enz.). We hebben strengere beperkingen op het gebruik van deze middelen overwogen en geconcludeerd dat rekrutering en retentie negatief zouden worden beïnvloed als deelnemers zouden worden uitgesloten of als van deelnemers werd verwacht dat ze zich zouden onthouden van het gebruik van deze veel voorkomende producten. Deelnemers zullen zelf hun risico op slaapstoornissen in de ademhaling (d.w.z. slaapapneu) rapporteren met behulp van de gevalideerde Berlijnse vragenlijst (Chung et al., 2008). Slaapapneu en slaapverstoorde ademhaling komen veel voor bij personen met chronische dwarslaesie, wat de AIH-effecten kan beïnvloeden (Sankari et al., 2014; Mateika en Syed, 2013; Vivodtzev et al., 2020). Ter informatie: het is niet praktisch om mensen met slaapapneu uit te sluiten, aangezien recente schattingen aangeven dat bijna 80% van degenen met cervicale dwarslaesie en meer dan 50% van degenen met thoracale dwarslaesie op zijn minst een bepaald niveau van slaapstoornis in de ademhaling ervaren (Sankari et al. ., 2014). Slaapapneu lijkt inderdaad de werkzaamheid van AIH-therapie bij mensen met dwarslaesie daadwerkelijk te verbeteren (Vivodtzev et al., 2020). Over het geheel genomen zullen deze klinische beoordelingen ons in staat stellen de onderzoeksdeelnemers uitgebreid te karakteriseren en de kenmerken van onze onderzoekspopulatie te beschrijven. Gedetailleerde klinische karakterisering zal ons ook in staat stellen om deelnemers nauwlettend te volgen op veiligheid en bijwerkingen.

Na voltooiing van het initiële papierwerk en de klinische beoordelingen, zal van de deelnemers een biospecimen (speeksel en bloed) worden verzameld.

Passief kwijlspeeksel. Er wordt één keer een speekselmonster afgenomen op dag 1 van de combinatorische behandelsessie. Deelnemers wordt gevraagd om alleen water te drinken en hun mond met water te spoelen 10 minuten voordat het speeksel wordt verzameld. Vervolgens wordt de deelnemers gevraagd speeksel in hun mond te verzamelen en 2 ml speeksel in een steriel DNAase/RNAase-vrij speekselverzamelbuisje te deponeren. Het speeksel wordt onmiddellijk na afname ingevroren en bewaard bij -20 C. Speekselspecimens vermelden de gecodeerde ID van de proefpersoon, de datum waarop de specimens zijn afgenomen en het IRB-onderzoeksnummer. Vervolgens wordt het monster vervoerd naar en opgeslagen bij -80 C in het Jay Nair Research Laboratory, Jefferson Alumni Hall, waar het zal worden geanalyseerd door onderzoeker Dr. Jay Nair. Speekselmonsters worden ontdooid en gecentrifugeerd voor analyse. Zodra het onderzoek is voltooid, wordt het resterende monster vernietigd door 10% bleekoplossing in het monster te gieten. Het gebleekte monster wordt door de laboratoriumafvoer gegoten en weggegooid.

Na het verzamelen van biomarkers en de voorlopige veiligheidstests zoals hierboven beschreven, zullen we doorgaan met experimentele procedures in het onderzoekslaboratorium van het Jefferson Rehabilitation Institute. In willekeurige volgorde krijgt de deelnemer ofwel blootstelling aan AIIH/Sham, een pauze van 20 minuten gevolgd door tSCS gecombineerd met ademhalingskrachttraining (onderzoek 1) of functionele training van de bovenste ledematen (onderzoek 2). De resterende arm van onderzoek 1/onderzoek 2-experiment zal worden uitgevoerd na een wash-outperiode van minimaal 1 week.

Op dezelfde manier krijgt de deelnemer blootstelling aan AIIH/Sham, een pauze van 20 minuten gevolgd door tSCS gecombineerd met functionele training van de bovenste ledematen (onderzoek 2). De resterende arm van onderzoek 2-experiment zal worden uitgevoerd na een wash-outperiode van minimaal 1 week.

Neurofysiologie

Studie 1 Oppervlakte-elektromyografie (EMG). De activiteit van het ribbenmembraan, de externe intercostale spieren en de sternocleidomastoïde spieractiviteit zullen worden geregistreerd tijdens rustige ademhaling en maximale inspiratie-inspanningen met behulp van een oppervlakte-elektrode die in de 7e of 8e intercostale ruimte op de midclaviculaire lijn wordt geplaatst. Signalen worden versterkt (x 200) en banddoorlaatfilter (0,1-3 kHz; Model 78D, Grass Instruments; Oakville, ON, Canada), gesampled op 10 kHz (PowerLab 16SP, AD Instruments; Colorado Springs, CO, VS) en online gemonitord met behulp van LabChart-software (AD Instruments; Colorado Springs, CO, VS) [9] [10].

Studie 2 Oppervlakte-EMG: Eerste dorsale interosseuze EMG (FDI): om de elektrische activiteit van de spier van de bovenste extremiteit te registreren, worden zelfklevende oppervlakte-elektroden op de dominante zijde geplaatst. FDI wordt aan de huid bevestigd in een spierpees, waarbij één elektrode over de dominante zijde wordt geplaatst. buik van de spier (~3 cm uit elkaar). De gebruikte elektroden en versterkers zullen dezelfde zijn als hierboven.

De aardelektrode wordt op het acromionproces van het schouderblad of de voorste superieure iliacale wervelkolom van het bekken geplaatst. De huid wordt voorafgaand aan het plaatsen van de elektroden gereinigd met behulp van geleidende gel om de elektrische impedantie te minimaliseren. Dit kan het scheren van het deel van de huid omvatten waar de elektroden worden geplaatst.

Transcraniële magnetische stimulatie

Onderzoek 1: Door de membraanmotor opgewekte mogelijkheden: De proefpersonen zullen comfortabel zitten, volledig ondersteund, met de nek licht gebogen. Transcraniële magnetische stimulatie wordt uitgevoerd volgens de techniek beschreven in [11]. De top van de schedel wordt geïdentificeerd door de kruising tussen nasion tot inion en tragus tot tragus. Het gebied van de cortex dat verantwoordelijk is voor de activering van de middenrifmotor bevindt zich ongeveer 3 cm lateraal en 2 cm anterieur van de top. Stimulansen met een enkele puls (1 Hz) worden afgegeven met behulp van een draagbare 70 mm achtvormige spoel, aangedreven door een magnetische stimulator. De spoel wordt over de linkerhersenhelft gehouden terwijl de stroom in de anteroposterieure richting vloeit. De spoel wordt vervolgens iets van de vooraf bepaalde locatie verplaatst en in stappen van 45° gedraaid totdat het grootste lid van het EP wordt waargenomen. Deze locatie wordt gemarkeerd op een nauwsluitende badmuts die over het hoofd van de patiënt wordt geplaatst om een ​​nauwkeurige positionering van de spoel bij toekomstige stimulaties te garanderen.

Onderzoek 2: Door FDI-motor opgeroepen potentieel: proefpersonen gaan comfortabel zitten voor stimulatie. De optimale positie voor het opwekken van een motorisch opgewekt potentieel in de FDI-spier (hotspot) wordt bepaald door de spoel, met de hendel naar achteren gericht en 45° weg van de middellijn, in kleine stappen langs de handrepresentatie van de primaire motorcortex te bewegen. Stimulansen met een enkele puls (1 Hz) worden afgegeven met behulp van een draagbare 70 mm achtvormige spoel, aangedreven door een magnetische stimulator. De spoel wordt over de dominante zijhelft van de hersenen gehouden, terwijl de stroom in de anteroposterieure richting vloeit. De hotspot wordt gedefinieerd als de regio waar het grootste EP-lid in de FDI met de minimale intensiteit kan worden opgeroepen (Rothwell et al., 1999). Deze locatie wordt gemarkeerd op een nauwsluitende badmuts die over het hoofd van de patiënt wordt geplaatst om een ​​nauwkeurige positionering van de spoel bij toekomstige stimulaties te garanderen.

Cervicale magnetische stimulatie.

Voor onderzoek 1 en 2 is de locatie voor CMS-stimulatie hetzelfde. Dit zal gebeuren volgens de techniek beschreven in [12]. Stimulansen met een enkele puls (1 Hz) worden afgegeven met behulp van een ronde spoel van 90 mm die over de cervicale wervelkolom wordt geplaatst (C3-C7). Rekruteringscurven worden uitgezet door de intensiteit van de stimulus geleidelijk te verhogen van 40 naar 100% van de maximale stimulatoroutput in stappen van 5%. Er worden ongeveer 3-10 stimulaties uitgevoerd bij elke intensiteit, met een tussenpoos van 10-30 seconden. Als de proefpersoon een langere pauze tussen de stimulaties wil nemen, kan hij/zij dit doen totdat hij klaar is om verder te gaan. Stimulatie met één puls (1 Hz) is zeer veilig, zelfs bij de hoogste stimulatoruitgangen [13]. Als de proefpersoon een langere pauze tussen de stimulaties wil nemen, kan hij/zij dit doen totdat hij klaar is om verder te gaan. Zoals bij alle procedures worden de deelnemers nauwlettend in de gaten gehouden op eventuele ongemakken. Wervingscurven voor CMS worden uitgezet, maar beginnen bij een stimulatie-intensiteit van 60%. Tijdens deze stimulatieprocedures zullen we de proefpersoon nauwlettend in de gaten houden op ongemak en zij worden aangemoedigd om de onderzoeker te informeren als zij willen dat de test wordt onderbroken en een pauze wordt genomen, of als zij niet langer willen dat er stimulaties plaatsvinden.

Ventilatie (onderzoek 1 en 2)

Nadat we de basisstimulaties (CMS en TMS) hebben uitgevoerd, registreren we gedurende een periode van 5-10 minuten de ademhalingsfrequentie, het teugvolume, de minuutventilatie en de ingeademde/uitgeademde gasconcentraties tijdens normale ademhaling in rust. Deze maatregelen blijven van kracht gedurende de hele AIHH/Sham-blootstelling en tot 1 uur daarna.

Functionele beoordelingen

Ademhalingsbeoordelingen (onderzoek 1)

Na deelname aan het onderzoek wordt de ademhalingsfunctie bij aanvang beoordeeld op twee tijdstippen voorafgaand aan de interventie: 1) tijdens de screening van deelnemers, en 2) op dag 1 (pre-test) van elke interventie (AIHH/Sham + tSCS gepaarde ademhalingskrachttraining) . Deze aanpak garandeert een geldige initiële beoordeling en minimaliseert de invloed van motorisch leren op de resultaten (Larson et al., 1993). Daaropvolgende (post)tests van de ademhalingsfunctie zullen worden uitgevoerd op dag 1, 3 en 7 na de interventie. Voor elke interventie berekenen we het initiële effect, gemeten als de functieverandering van pre-test naar post-test. Het post-testschema zorgt ervoor dat we aanhoudende veranderingen na elk interventie- (of schijn-)protocol kunnen kwantificeren. Ademhalingstests worden in willekeurige volgorde uitgevoerd en er worden minimaal 3 pogingen van elke test uitgevoerd, met rustpauzes tussen de pogingen. De tests zullen op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag en in een consistente, zittende positie worden uitgevoerd (Terson de Paleville et al., 2014). Alle tests zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met de testrichtlijnen van de American Thoracic Society (ATS, 2002) en de waarden zullen worden aangepast voor personen met dwarslaesie (Kelley et al., 2003). Ons onderzoeksteam heeft expertise op het gebied van klinische ademhalingstests en dit zijn routinemetingen bij Brooks Rehabilitation.

Maximale inspiratoire en expiratoire druk zijn de primaire onderzoeksresultaten. Het genereren van inspiratoire druk is indicatief voor de inspiratoire kracht en wordt in verband gebracht met de longgezondheid en het infectierisico (Raab et al., 2016; Postma et al., 2013; Stolzmann et al., 2008). Het genereren van expiratoire druk weerspiegelt de expiratoire ademhalingssterkte en wordt geassocieerd met het vrijmaken van de luchtwegen en hoesten (Park et al., 2010). Het genereren van inspiratoire en expiratoire druk verbetert na weken van ademhalingskrachttraining en na eendaagse sessies van AIH (Roth et al., 2010; Mueller et al., 2012; Ahmed et al., 2017; Sutor et al., 2021). Metingen zullen worden uitgevoerd met behulp van een mondstuk dat aan de pneumotach is bevestigd (Hans Rudolph, Shawnee, KS, VS) om de ventilatie-indexen en het gebruik van neusclips te meten. Om een ​​maximale inspiratiedruk te verkrijgen, ademen de deelnemers uit tot het restvolume en proberen ze gedurende ten minste 2 seconden maximaal te ademen met een afgesloten inspiratielijn. De maximale uitademingsdruk wordt gemeten met geforceerde uitademing tegen de verstopte uitademingslijn nadat de deelnemer heeft ingeademd tot bijna de totale longcapaciteit (ATS, 2002).

De geforceerde vitale capaciteit is het luchtvolume dat tijdens een geforceerde uitademing wordt verplaatst naar het restvolume, na volledige inspiratie tot de totale longcapaciteit. De geforceerde vitale capaciteit zal worden gemeten met behulp van een mondstuk dat aan de pneumotach is bevestigd (Hans Rudolph, Shawnee, KS, VS) en het gebruik van neusclips. Het signaal wordt opgenomen met Powerlab (AD Instruments; Colorado Springs, CO, VS). Er zullen minimaal drie acceptabele stroom-volumecurven worden geregistreerd. Verminderde longfunctie wordt in verband gebracht met een hoger risico op luchtwegaandoeningen en een hoger sterftecijfer (Postma et al., 2009; Stolzmann et al., 2010).

De luchtwegocclusiedruk (P0,1) is de druk die in de eerste 0,1 seconde van de inademing in de mond wordt gegenereerd, wanneer de luchtweg aan het einde van een uitademing onverwacht wordt afgesloten. De opwekking van negatieve druk in 0,1 seconde weerspiegelt de ademhalingsmotorische aandrijving zonder tijd voor wijziging door sensorische systemen (longstrek, visueel, enz.). In wezen weerspiegelt de P0.1 de spontane (automatische) functionele activiteit van de ademhalingsspieren in rust. Mondocclusiedruk op dit moment wordt vaak beschouwd als een index van de inspiratoire neuromusculaire drive (Whitelaw en Derenne, 1993). Deze maatregel wordt verkregen terwijl de deelnemers ademen door een mondstuk dat is aangesloten op een tweewegklep in een gesloten circuit. De inspiratieklep wordt tijdens het uitademen afgesloten zonder dat de deelnemer zich hiervan bewust is, en blijft gehandhaafd tot de volgende inspiratie-inspanning. De negatieve drukgeneratie zal worden geregistreerd met behulp van een druktransducer die is aangesloten op de verwarmde pneumotach (Hans Rudolph, Shawnee, KS, VS); er worden minimaal 6-7 opnames gemaakt en gemiddeld.

Functionele beoordeling van de bovenste ledematen (onderzoek 2)[JN1]

We zullen Box en Blocks en de Grip Release Test gebruiken om de handfunctie te beoordelen. Voor functionele taakoefeningen gebruiken we het Edee Field-Fote-protocol.

Experimentele interventie

Acute intermitterende hypercapnische hypoxie/schijnblootstelling voor onderzoek 1 en 2

Nadat basisregistraties zijn gemaakt (magnetische stimulatie en rustventilatie voor onderzoek 1 en functionele tests van de bovenste ledematen voor onderzoek 2), wordt de proefpersoon in beide onderzoeken gepositioneerd voor de toediening van AIHH/Sham. De proefpersoon zal comfortabel zitten met ondersteuning van de rug en het hoofd. De experimentele lucht wordt geleverd via een gezichtsmasker dat is bevestigd aan een reservoirzak met de vooraf bepaalde fracties ingeademde zuurstof en kooldioxide. Voor acute intermitterende hypoxie met hypercapnie (doelfractie ingeademde zuurstof [FIO2] = 0,09; doelfractie ingeademde kooldioxide [FICO2] = 0,04). Er zullen in totaal 15 hypoxische en hypercapnische episoden worden afgegeven, die elk 60 seconden duren en worden gescheiden door 90 seconden ademruimtelucht. Bij schijnluchtblootstelling ademt de deelnemer gedurende dezelfde tijd kamerlucht in. Tijdens het protocol wordt de proefpersonen om de paar minuten gevraagd of ze zich goed voelen en worden de cardiovasculaire vitale functies (hartslag, bloeddruk en zuurstofsaturatie) gedurende het gehele traject gecontroleerd. De hierboven beschreven ademhalingsparameters zullen ook worden gecontroleerd.

Cardiovasculaire monitoring voor zowel onderzoek 1 als 2

De oxyhemoglobineverzadiging (SpO2) wordt tijdens AIH continu gemeten met behulp van niet-invasieve vingerpulsoximetrie. De hartslag (HR) en de bloeddruk (BP) worden gecontroleerd tijdens de basislijn ademademhaling en eens per 2-3 fasen in de AIH-studie met behulp van een geautomatiseerde bloeddrukmeter. Als de SpO2 tijdens een hypoxische dosis onder de 80% daalt, zal de ingeademde O2 stijgen totdat de SpO2-waarden ≥80% zijn. Er wordt niet verwacht dat de hartslag of bloeddruk excessief zal stijgen (hartslag < 100 bpm; bloeddruk < 160/100) tijdens AIH. Eerdere studies met AIH hebben geen nadelige reacties op AIH gerapporteerd en dat de meeste deelnemers geen onderscheid kunnen maken tussen het inademen van korte perioden met minder zuurstof en kamerlucht [14, 15]. Pas als de vitale functies volgens het AIH-protocol weer normaal zijn, zullen we het experiment voortzetten.

tSCS gepaarde ademhalingskrachttraining (onderzoek 1)

tSCS-gepaarde ademhalingskrachttraining voor onderzoek 1 wordt 20 minuten na de AIHH- of sham-behandeling uitgevoerd. Een stimulatieparameter met gesloten lus zal worden gebruikt in combinatie met ademhalingskrachttraining. Bij een gesloten-lusstimulatie worden de parameters continu in realtime bijgewerkt, gebaseerd op de exacte bewegingstoestand van de persoon op dat moment. De stimulatie zal gelijktijdig worden toegepast met ademhalingskrachttraining onder leiding van een team van opgeleide ergotherapeuten en fysiotherapeuten. Ademhalingskrachttraining zal worden uitgevoerd met behulp van een standaard, veerbelast drempelapparaat (Respironics Inc, Murrysville, PA, VS). De veer kan worden aangepast om de druk aan te passen die nodig is om de klep te openen, en het apparaat is omkeerbaar voor gebruik bij zowel inspiratoire als expiratoire training. Het draagbare apparaat is direct verkrijgbaar en wordt algemeen gebruikt in de klinische praktijk. Deelnemers voltooien 1 warming-upset met een drukdrempel van ongeveer 40% van hun pre-testresultaten (verkregen op dezelfde dag) voor het genereren van maximale inspiratoire en expiratoire druk. Na de warming-up trainen de deelnemers ongeveer 70% van hun pre-testresultaten op de drukdrempel en zullen ze drie sets van 6-12 herhalingen opnemen voor zowel inspiratoire als expiratoire krachttraining. Een trainingsademhaling bestaat uit een aanhoudende inspanning van ~1-2 seconden via het apparaat, gescheiden door 5-10 seconden rustige ademhaling. Dit formaat van AIH gevolgd door taakspecifieke training is met succes toegepast in eerdere onderzoeken (Hayes et al., 2014; Ahmed et al., 2017) en biedt voldoende tijd om de BDNF na AIH of AIHH te vergroten, waardoor de impact van AIH wordt vergroot. taakspecifieke training (Baker-Herman et al., 2004; Lovett-Barr et al., 2012; Welch et al., 2020).

tSCS gepaarde functionele training van de bovenste ledematen (onderzoek 2)

De tSCS-gekoppelde functionele training van de bovenste ledematen voor onderzoek 2 wordt 20 minuten na de AIHH- of sham-behandeling uitgevoerd. Een stimulatieparameter met gesloten lus zal worden gebruikt in combinatie met functionele training van de bovenste ledematen. Bij een gesloten-lusstimulatie worden de parameters continu in realtime bijgewerkt, gebaseerd op de exacte bewegingstoestand van de persoon op dat moment. De stimulatie zal gelijktijdig worden toegepast met functionele training van de bovenste ledematen, begeleid door een team van opgeleide ergotherapeuten en fysiotherapeuten. tSCS-gekoppelde functionele trainingssessies voor de bovenste ledematen duren ongeveer 1 uur. De training kan bestaan ​​uit training van de bovenste ledematen van grote en kleine bewegingen, spelletjes en manipulatie van grote en kleine voorwerpen. FTP van de bovenste extremiteit kan herhalingen van reik-, grijp- en manipulatieacties omvatten.

Uitwasperiode. Er zal een wash-outperiode van 1 week plaatsvinden tussen elke afzonderlijke sessie-interventie om overdrachtseffecten te minimaliseren. De duur van deze wash-outperiode is gebaseerd op menselijke gegevens die suggereren dat het effect van een AIH-onderzoek met één sessie een week later niet langer kon worden gedetecteerd (Sutor et al., 2021). De uitwasduur werd afgewogen tegen ervaringen met factoren die van invloed zijn op het behoud van deelnemers, zoals de betrokkenheid van deelnemers, planningsproblemen die met langere tijdsvertragingen toenemen, en partnerschappen tussen onderzoeker, deelnemer en arts. Gebaseerd op de noodzaak om deze tegengestelde overwegingen in evenwicht te brengen, hebben we gezocht naar een evenwicht tussen langere uitwassingen die ervoor zorgen dat de plasticiteit afneemt, terwijl het risico wordt geminimaliseerd dat we deelnemers verliezen en ons cross-overontwerp verstoren.

Post-testonderzoek 1 en 2

De ventilatie zal gedurende 1 uur na blootstelling aan AHH worden geregistreerd voor zowel onderzoek 1 als 2 om de veiligheid te bewaken.

Post-neurofysiologische beoordeling: Ongeveer 30 minuten na de blootstelling aan AIH/Sham en de gecombineerde ademhalingstraining met tSCS voor onderzoek 1, en training van de bovenste ledematen voor onderzoek 2, zullen we nog een ronde stimulatie uitvoeren. De hierboven beschreven procedures voor CMS en TMS zullen worden gevolgd voor posttesten op de middenrifspier (onderzoek 1) en de FDS-spier (onderzoek 2). Dit omvat het opstellen van wervingscurven waarbij de intensiteit van de stimulus geleidelijk wordt verhoogd van 40-100% voor CMS en 60-100% voor TMS, in stappen van 5%. Er worden ongeveer 3-10 stimulaties uitgevoerd bij elke intensiteit, met een tussenpoos van 10-30 seconden. Proefpersonen kunnen tijdens het testen op elk moment een langere pauze nemen als ze ongemak ervaren.

Post-functionele beoordeling: Kort na de neurofysiologische test zal de deelnemer functionele tests ondergaan zoals hierboven beschreven. Voor onderzoek 1 zullen functionele tests van de ademhalingsfunctie worden uitgevoerd en voor onderzoek 2 zullen functionele tests van de bovenste ledematen worden uitgevoerd.

C. Gegevensanalyse: geef de methoden waarmee de doelstellingen/doelstellingen van het onderzoek zullen worden beoordeeld of gemeten, dat wil zeggen een statistisch analyseplan, kwalitatieve onderzoeksmethoden zoals procedures voor het uitvoeren van themaanalyses en het verbeteren van de validiteit, programma-evaluatiemethoden en analyseplan, of analyse van gemengde methoden plan. Geef voor een kwantitatief onderzoek aan welke statistische hulpmiddelen zullen worden toegepast en hoe het onderzoek wordt aangedreven, indien van toepassing. Pilotstudies vereisen geen statistisch plan, maar moeten schetsen hoe de resultaten zullen worden gebruikt om toekomstige studies te ondersteunen.

Om specifiek doel 1 te testen, dat wil zeggen: "het combineren van AHH met een enkele sessie met tSCS-gepaarde ademhalingskrachttraining zal synergetisch een grotere respiratoire motoroutput veroorzaken bij chronische dwarslaesie dan welke behandeling dan ook"; we zullen het % verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de cardio-respiratoire uitkomstmaten kwantificeren en vergelijken. Opgewekte diafragmatische potentiëlen zullen worden geanalyseerd op latentie (verschil in tijd tussen het stimulusartefact en het begin van de opgewekte respons), duur (verschil in tijd tussen het begin en de offset van de opgewekte respons), amplitude (verschil tussen positieve en negatieve pieken) en oppervlakte (totale oppervlakte van gecorrigeerde EMG). De geleidingstijd van de centrale motor wordt berekend als het verschil tussen de latentie van TMS en door CMS opgewekte potentiëlen. We zullen het behandelingsverschil in ventilatoire en cardiorespiratoire parameters vergelijken tussen AIHH en Sham-blootstelling gepaarde combinatorische behandeling.

Om hypothese 2 te testen, dat "het combineren van AHH van een enkele sessie met tSCS gepaarde krachttraining van de bovenste ledematen synergetisch een grotere motorische output van de bovenste ledematen zal veroorzaken bij chronische dwarslaesie, dan welke behandeling dan ook"; we zullen het % verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de neurofysiologie van de bovenste ledematen en functionele uitkomstmaten kwantificeren en vergelijken. % verandering ten opzichte van de basislijn voor de potentiëlen van de eerste dorsale interosseuze vingers zal worden geanalyseerd op latentie (verschil in tijd tussen stimulusartefact en het begin van de opgewekte respons), duur (verschil in tijd tussen het begin en de offset van de opgewekte respons), amplitude (verschil tussen positieve en negatieve pieken) en oppervlakte (totale oppervlakte van gerectificeerde EMG). De geleidingstijd van de centrale motor wordt berekend als het verschil tussen de latentie van TMS en door CMS opgewekte potentiëlen. Er zal ook een kwantificering van de functie van de bovenste ledematen van de deelnemer worden uitgevoerd met een reeks gestandaardiseerde functionele tests.

Om hypothese 3 te testen, dat "de aanwezigheid van subklinische ontsteking en/of disfunctioneel single-nucleotide polymorfisme in genen die neuroplasticiteit reguleren, de motorische respons op de behandeling zal verminderen"; we zullen de deelnemers classificeren op basis van de aanwezigheid van subklinische ontsteking en/of disfunctioneel single-nucleotide polymorfisme in genen die verband houden met neuroplasticiteit.

Vermogensberekening: Onze vermogensberekening is gebaseerd op eerdere gegevens over het gebruik van AIHH bij gezonde mensen en op verschillen in de door de membraanmotor opgewekte potentiëlen met betrekking tot schijnlucht. Uitgaande van een type I-foutpercentage van 0,05, een behandelingsverschil van 30% en de overeenkomstige standaarddeviatie van 41, hebben we een vermogen van 80% om de behandelingsverbetering van AIHH ten opzichte van schijnblootstelling te detecteren, gegeven een steekproefomvang van 29. Gegeven dat in dit onderzoek een combinatorische behandelaanpak wordt gebruikt en er geen voorlopige gegevens beschikbaar zijn voor powerschatting, gaan we ervan uit dat een steekproefomvang van 29 deelnemers met chronische dwarslaesie voldoende power zal hebben voor het experiment. [JN1]Wat wordt er momenteel in het onderzoek gebruikt voor functionele evaluatie kan hier ook worden gebruikt.

Gegevensanalyse

Geef alleen een statistisch ontwerp voor het primaire eindpunt. Geef aan hoe het onderzoek wordt uitgevoerd en welke statistische hulpmiddelen zullen worden toegepast:

Let op: Knip en plak niet het hele statistische gedeelte uit het sponsorprotocol. Pilotstudies vereisen geen statistisch plan, maar moeten schetsen hoe de resultaten zullen worden gebruikt om toekomstige studies te ondersteunen.) Om specifiek doel 1 te testen, dat wil zeggen: "het combineren van AHH met een enkele sessie met tSCS-gepaarde ademhalingskrachttraining zal synergetisch een grotere respiratoire motoroutput veroorzaken bij chronische dwarslaesie dan welke behandeling dan ook"; we zullen het % verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de cardio-respiratoire uitkomstmaten kwantificeren en vergelijken. Opgewekte diafragmatische potentiëlen zullen worden geanalyseerd op latentie (verschil in tijd tussen het stimulusartefact en het begin van de opgewekte respons), duur (verschil in tijd tussen het begin en de offset van de opgewekte respons), amplitude (verschil tussen positieve en negatieve pieken) en oppervlakte (totale oppervlakte van gecorrigeerde EMG). De geleidingstijd van de centrale motor wordt berekend als het verschil tussen de latentie van TMS en door CMS opgewekte potentiëlen. We zullen het behandelingsverschil in ventilatoire en cardiorespiratoire parameters vergelijken tussen AIHH en Sham-blootstelling gepaarde combinatorische behandeling.

Om hypothese 2 te testen, dat "het combineren van AHH van een enkele sessie met tSCS gepaarde krachttraining van de bovenste ledematen synergetisch een grotere motorische output van de bovenste ledematen zal veroorzaken bij chronische dwarslaesie, dan welke behandeling dan ook"; we zullen het % verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de neurofysiologie van de bovenste ledematen en functionele uitkomstmaten kwantificeren en vergelijken. % verandering ten opzichte van de basislijn voor de potentiëlen van de eerste dorsale interosseuze vingers zal worden geanalyseerd op latentie (verschil in tijd tussen stimulusartefact en het begin van de opgewekte respons), duur (verschil in tijd tussen het begin en de offset van de opgewekte respons), amplitude (verschil tussen positieve en negatieve pieken) en oppervlakte (totale oppervlakte van gerectificeerde EMG). De geleidingstijd van de centrale motor wordt berekend als het verschil tussen de latentie van TMS en door CMS opgewekte potentiëlen. Er zal ook een kwantificering van de functie van de bovenste ledematen van de deelnemer worden uitgevoerd met een reeks gestandaardiseerde functionele tests.

Om hypothese 3 te testen, dat "de aanwezigheid van subklinische ontsteking en/of disfunctioneel single-nucleotide polymorfisme in genen die neuroplasticiteit reguleren, de motorische respons op de behandeling zal verminderen"; we zullen de deelnemers classificeren op basis van de aanwezigheid van subklinische ontsteking en/of disfunctioneel single-nucleotide polymorfisme in genen die verband houden met neuroplasticiteit.

Vermogensberekening: Onze vermogensberekening is gebaseerd op eerdere gegevens over het gebruik van AIHH bij gezonde mensen en op verschillen in de door de membraanmotor opgewekte potentiëlen met betrekking tot schijnlucht. Uitgaande van een type I-foutpercentage van 0,05, een behandelingsverschil van 30% en de overeenkomstige standaarddeviatie van 41, hebben we een vermogen van 80% om de behandelingsverbetering van AIHH ten opzichte van schijnblootstelling te detecteren, gegeven een steekproefomvang van 29. Gegeven dat in dit onderzoek een combinatorische behandelaanpak wordt gebruikt en er geen voorlopige gegevens beschikbaar zijn voor het schatten van het vermogen, gaan we ervan uit dat een steekproefomvang van 29 deelnemers met chronische dwarslaesie voldoende vermogen zal hebben voor het experiment.