Połączona terapeutyczna mieszanina powietrza i stymulacja elektryczna w celu poprawy oddychania i funkcji dłoni w urazach rdzenia kręgowego (AIHH+tSCS)

Celem tej propozycji jest przetestowanie precyzji i skuteczności łączenia zastosowania narażenia na AIHH z tSCS w celu uzyskania pierwszej odpowiedzi na szkolenie zadaniowe w przypadku przewlekłego urazu rdzenia kręgowego, poprzez realizację następujących celów szczegółowych:

Cel 1: Sprawdzenie hipotezy, że połączenie pojedynczej sesji AHH z sparowanym treningiem siły oddechowej tSCS będzie synergistycznie indukować większą moc silnika oddechowego w przewlekłym SCI, niż jakiekolwiek inne leczenie.

Racjonalne uzasadnienie. Zależna od fazy oddechowej aktywacja obwodów kręgosłupa wymaga napędu nerwowego z pnia mózgu. Dlatego też zwiększenie popędu zstępującego za pomocą AIHH przy jednoczesnym obniżeniu progu aktywacji obwodów neuronalnych rdzenia kręgowego za pomocą tSCS będzie miało efekt synergiczny.

Cel 2: Sprawdzenie hipotezy, że połączenie pojedynczej sesji AHH z treningiem siłowym kończyn górnych w połączeniu z tSCS będzie synergistycznie indukować większą moc motoryczną kończyn górnych w przewlekłym SCI, niż jakiekolwiek inne leczenie.

Racjonalne uzasadnienie. Precyzyjna funkcja kończyny górnej wymaga bezpośredniego unerwienia korowo-rdzeniowego i doprowadzającego sprzężenia zwrotnego. Dlatego zwiększenie napędu zstępującego za pomocą AIHH i obniżenie progu aktywacji włókien aferentnych za pomocą tSCS będzie miało efekt synergiczny.

Cel 3: Identyfikacja biomarkerów związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na kombinatoryczną AIHH z sparowanym treningiem siły funkcjonalnej tSCS w przewlekłym SCI.

Racjonalne uzasadnienie. Obecność polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) w genach zaangażowanych w sygnalizację komórkową związaną z neuroplastycznością osłabi odpowiedź na leczenie.

Eksperymentalne procedury

Badanie obejmie łącznie 5 wizyt, każda trwająca ~3 godziny. Pierwsza wizyta będzie obejmowała ocenę kliniczną, po której następują 4 wizyty eksperymentalne i badania.

Oceny kliniczne. Oprócz ocen klinicznych przeprowadzanych podczas osobistych badań przesiewowych, zostaną przeprowadzone oceny w celu kompleksowego scharakteryzowania obrazu klinicznego każdej osoby i urazu rdzenia kręgowego oraz określenia stanu początkowego w celu monitorowania bezpieczeństwa i reakcji na procedury badawcze. Standaryzowane testy kliniczne zostaną wykorzystane do oceny spastyczności, bólu neuropatycznego i przewlekłego, parametrów życiowych oraz obecności i nasilenia zaburzeń oddychania podczas snu. W szczególności Międzynarodowe standardy neurologicznej klasyfikacji urazów rdzenia kręgowego zostaną wykorzystane do oceny segmentowych funkcji czuciowych i motorycznych oraz określenia charakterystyki urazu (Kirshblum i in., 2011). Spastyczność będzie oceniana za pomocą narzędzia do oceny odruchów spastycznych rdzenia kręgowego (SCATS), obiektywnego i wiarygodnego pomiaru skurczów klonicznych, prostowników i zginaczy (Benz i in., 2005). Do oceny bólu neuropatycznego zostanie wykorzystany Krótki Formularz Kwestionariusza Bólu Neuropatycznego (Backonja i Krause, 2003), a Krótki Inwentarz Bólu, potwierdzona samoopisowa ocena nasilenia bólu i jego wpływu na funkcjonowanie, będzie stosowany do oceny i monitorowania bólu ( Kellera, 2004). Ocenie zostaną poddane parametry życiowe, w tym częstość akcji serca i ciśnienie krwi, a podstawowe pomiary zostaną wykorzystane do monitorowania bezpieczeństwa i oceny odpowiedzi na procedury badawcze oraz do oceny nieprawidłowych odpowiedzi autonomicznych, takich jak dysrefleksja autonomiczna. Ponieważ kofeina i nikotyna zmieniają czynność krążeniowo-oddechową i mogą wpływać na reakcje na interwencje badawcze, uczestnicy zostaną poproszeni o powstrzymanie się od spożywania napojów zawierających kofeinę i nikotyny (np. wyrobów tytoniowych i papierosów elektronicznych) przez co najmniej 2 godziny przed udziałem w badaniu procedur (Turnbull i in., 2017; Hernandez-Lopez i in., 2013; Navarrete-Opazo i in., 2017a). Uczestnicy zostaną poproszeni o samodzielne zgłaszanie stosowania kofeiny i nikotyny w ramach procedur monitorowania (wraz ze zmianami w zakresie bólu, spastyczności, przyjmowanych leków itp.). Rozważyliśmy bardziej rygorystyczne ograniczenia stosowania tych substancji i doszliśmy do wniosku, że wykluczenie uczestników lub oczekiwanie od nich powstrzymania się od używania tych powszechnych produktów będzie miało negatywny wpływ na rekrutację i utrzymanie uczestników. Uczestnicy samodzielnie zgłaszają ryzyko zaburzeń oddychania podczas snu (tj. bezdechu sennego), korzystając z zatwierdzonego Kwestionariusza Berlińskiego (Chung i in., 2008). Bezdech senny i zaburzenia oddychania podczas snu są bardzo powszechne u osób po przewlekłym urazie rdzenia kręgowego, co może wpływać na skutki AIH (Sankari i in., 2014; Mateika i Syed, 2013; Vivodtzev i in., 2020). Należy zauważyć, że niepraktyczne jest wykluczanie osób cierpiących na bezdech senny, ponieważ ostatnie szacunki wskazują, że prawie 80% osób po urazie szyjnego odcinka szyjnego i ponad 50% osób po urazie klatki piersiowej doświadcza przynajmniej pewnego poziomu zaburzeń oddychania podczas snu (Sankari i in. ., 2014). Rzeczywiście wydaje się, że bezdech senny faktycznie zwiększa skuteczność terapii AIH u osób po urazie rdzenia kręgowego (Vivodtzev i in., 2020). Ogólnie rzecz biorąc, te oceny kliniczne pozwolą nam kompleksowo scharakteryzować uczestników badania i opisać cechy naszej badanej populacji. Szczegółowa charakterystyka kliniczna umożliwi nam również dokładne monitorowanie uczestników pod kątem bezpieczeństwa i działań niepożądanych.

Po zakończeniu wstępnej dokumentacji i ocenie klinicznej od uczestników zostaną pobrane próbki biologiczne (śliny i krwi).

Bierna ślina. Próbka śliny zostanie pobrana raz w pierwszym dniu sesji leczenia skojarzonego. Uczestnicy zostaną poproszeni o picie wyłącznie wody i płukanie ust wodą na 10 minut przed pobraniem śliny. Następnie uczestnicy zostaną poproszeni o zebranie śliny w ustach i odłożenie 2 ml śliny do sterylnej probówki do pobierania śliny wolnej od DNAazy/RNAazy. Ślina zostanie zamrożona i przechowywana w temperaturze -20°C zaraz po pobraniu. W próbkach śliny będzie podany zakodowany identyfikator pacjenta, data pobrania próbki i numer IRB badania. Następnie próbka zostanie przetransportowana i przechowywana w temperaturze -80°C w laboratorium badawczym Jay Nair w Jefferson Alumni Hall, gdzie zostanie przeanalizowana przez badacza, dr Jaya Naira. Próbki śliny zostaną rozmrożone i odwirowane do analizy. Po zakończeniu badania pozostała próbka zostanie zniszczona poprzez wlanie do niej 10% roztworu wybielacza. Wybielona próbka zostanie wylana do ścieków laboratoryjnych i wyrzucona.

Po pobraniu próbek biomarkerów i opisanych powyżej wstępnych testach bezpieczeństwa przystąpimy do procedur eksperymentalnych w laboratorium badawczym Jefferson Rehabilitation Institute. W losowej kolejności uczestnik zostanie poddany ekspozycji na AIIH/Sham, 20 minut przerwy, po której nastąpi tSCS w połączeniu z treningiem siły oddechowej (Badanie 1) lub funkcjonalnym treningiem kończyn górnych (Badanie 2). Pozostała część eksperymentu Badania 1/Badanie 2 zostanie przeprowadzona po co najmniej 1-tygodniowym okresie wymywania.

Podobnie uczestnik zostanie poddany ekspozycji na AIIH/Sham, 20 minut przerwy, po której nastąpi tSCS w połączeniu z treningiem funkcjonalnym kończyn górnych (Badanie 2). Pozostała część eksperymentu Badania 2 zostanie przeprowadzona po co najmniej 1-tygodniowym okresie wymywania.

Neurofizjologia

Badanie 1 Elektromiografia powierzchniowa (EMG). Aktywność przepony żebrowej, mięśnia międzyżebrowego zewnętrznego i mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego będzie rejestrowana podczas spokojnego oddychania i maksymalnych wysiłków wdechowych za pomocą elektrody powierzchniowej umieszczonej w 7. lub 8. przestrzeni międzyżebrowej w linii środkowo-obojczykowej. Sygnały będą wzmacniane (x 200) i filtrowane pasmowo (0,1–3 kHz; Model 78D, Grass Instruments; Oakville, ON, Kanada), próbkowanie przy 10 kHz (PowerLab 16SP, AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA) i monitorowano online za pomocą oprogramowania LabChart (AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA) [9] [10].

Badanie 2 Powierzchniowe EMG: Pierwsze międzykostne grzbietowe EMG (FDI): w celu zarejestrowania aktywności elektrycznej mięśnia kończyny górnej, po stronie dominującej zostaną umieszczone samoprzylepne elektrody powierzchniowe, FDI przymocowane do skóry w ścięgnie mięśnia, z jedną elektrodą umieszczoną nad brzuch mięśnia (w odstępie ~3 cm). Zastosowane elektrody i wzmacniacze będą takie same jak powyżej.

Elektrodę masową umieszcza się na wyrostku barkowym łopatki lub na kolcu biodrowym przednim górnym miednicy. Przed umieszczeniem elektrod skórę oczyszcza się za pomocą żelu przewodzącego, aby zminimalizować impedancję elektryczną. Może to obejmować ogolenie obszaru skóry, w którym zostaną umieszczone elektrody.

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna

Badanie 1: Potencjały wywołane silnika przeponowego: Pacjenci będą siedzieć wygodnie, z pełnym podparciem, z lekko ugiętą szyją. Przezczaszkową stymulację magnetyczną wykonuje się według techniki opisanej przez [11]. Wierzchołek czaszki identyfikuje się poprzez przecięcie nasion z inion i tragus z tragus. Obszar kory odpowiedzialny za aktywację silnika przepony znajduje się około 3 cm w bok i 2 cm przed wierzchołkiem. Bodźce jednoimpulsowe (1 Hz) dostarczane są za pomocą ręcznej cewki w kształcie ósemki o średnicy 70 mm i zasilanej stymulatorem magnetycznym. Cewka jest utrzymywana nad lewą półkulą mózgu, a prąd płynie w kierunku przednio-tylnym. Następnie cewkę przesuwa się nieco z wcześniej określonego miejsca i obraca w odstępach co 45°, aż do zaobserwowania największego MEP. To miejsce jest zaznaczone na obcisłym czepku kąpielowym założonym na głowę pacjenta, aby zapewnić dokładne ustawienie cewki podczas przyszłych stymulacji.

Badanie 2: Motoryczne potencjały wywołane FDI: Uczestnicy stymulacji będą siedzieć wygodnie. Optymalną pozycję do wywołania motorycznego potencjału wywołanego w mięśniu FDI (gorący punkt) określa się poprzez przesuwanie cewki z rączką skierowaną do tyłu i pod kątem 45° od linii środkowej, małymi krokami wzdłuż dłoni odpowiadającej pierwotnej korze ruchowej. Bodźce jednoimpulsowe (1 Hz) dostarczane są za pomocą ręcznej cewki w kształcie ósemki o średnicy 70 mm i zasilanej stymulatorem magnetycznym. Cewka jest utrzymywana nad dominującą półkulą boczną mózgu, a prąd płynie w kierunku przednio-tylnym. Gorący punkt definiuje się jako obszar, w którym można przywołać największego posła do Parlamentu Europejskiego w ramach BIZ przy minimalnej intensywności (Rothwell i in., 1999). To miejsce jest zaznaczone na obcisłym czepku kąpielowym założonym na głowę pacjenta, aby zapewnić dokładne ustawienie cewki podczas przyszłych stymulacji.

Stymulacja magnetyczna szyjki macicy.

W Badaniu 1 i 2 miejsce stymulacji CMS jest takie samo. Zostanie to wykonane zgodnie z techniką opisaną w [12]. Bodźce o pojedynczym impulsie (1 Hz) będą dostarczane za pomocą ręcznej okrągłej cewki o średnicy 90 mm umieszczonej nad kręgosłupem szyjnym (C3-C7). Krzywe rekrutacji wykreślono poprzez stopniowe zwiększanie intensywności bodźca od 40 do 100% maksymalnej mocy stymulatora w przyrostach co 5%. Zostanie wykonanych około 3–10 stymulacji o każdej intensywności w odstępie 10–30 sekund. Jeśli pacjent chce zrobić dłuższą przerwę pomiędzy stymulacją, może to zrobić, dopóki nie będzie gotowy do kontynuowania. Stymulacja pojedynczym impulsem (1 Hz) jest bardzo bezpieczna nawet przy najwyższych mocach stymulatora [13]. Jeśli pacjent chce zrobić dłuższą przerwę pomiędzy stymulacją, może to zrobić, dopóki nie będzie gotowy do kontynuowania. Podobnie jak w przypadku wszystkich procedur, uczestnicy będą ściśle monitorowani pod kątem jakiegokolwiek dyskomfortu. Krzywe rekrutacji dla CMS zostaną wykreślone, ale zaczynając od intensywności stymulacji 60%. Podczas procedur stymulacji będziemy uważnie monitorować pacjenta pod kątem dyskomfortu i zachęcamy go, aby poinformował eksperymentatora, jeśli chce wstrzymać badanie i zrobić sobie przerwę lub jeśli nie chce już stosować stymulacji.

Wentylacja (badanie 1 i 2)

Po przeprowadzeniu podstawowych stymulacji (CMS i TMS) będziemy rejestrować częstotliwość oddychania, objętość oddechową, wentylację minutową i stężenie wdychanych/wydychanych gazów podczas normalnego oddychania spoczynkowego przez okres 5–10 minut. Środki te będą kontynuowane przez cały czas narażenia na AIHH/pozorowane i do 1 godziny po nim.

Oceny funkcjonalne

Ocena układu oddechowego (badanie 1)

Po włączeniu do badania wyjściowa funkcja oddechowa zostanie oceniona w dwóch punktach czasowych przed interwencją: 1) podczas selekcji uczestników oraz 2) w dniu 1 (test wstępny) każdej interwencji (sparowany trening siły oddechowej AIHH/Sham + tSCS) . Takie podejście zapewni prawidłową ocenę wstępną i zminimalizuje wpływ uczenia się motorycznego na wyniki (Larson i in., 1993). Kolejne (po) badania czynności oddechowej zostaną przeprowadzone w dniach 1, 3 i 7 po interwencji. Dla każdej interwencji obliczymy efekt początkowy, mierzony jako zmiana funkcji od stanu przed badaniem do po teście. Harmonogram testów po testach gwarantuje, że jesteśmy w stanie określić ilościowo trwałe zmiany po każdym protokole interwencji (lub pozorowanym). Badania układu oddechowego będą przeprowadzane w kolejności losowej i minimum 3 badania każdego badania z przerwami na odpoczynek pomiędzy badaniami. Badania będą przeprowadzane mniej więcej o tej samej porze dnia i w stałej pozycji siedzącej (Terson de Paleville i in., 2014). Wszystkie badania zostaną przeprowadzone zgodnie z wytycznymi American Thoracic Society (ATS, 2002), a wartości zostaną dostosowane dla osób po urazie rdzenia kręgowego (Kelley i in., 2003). Nasz zespół badawczy ma doświadczenie w klinicznych badaniach oddechowych i są to rutynowe pomiary w Brooks Rehabilitation.

Głównymi wynikami badania są maksymalne ciśnienia wdechowe i wydechowe. Wytwarzanie ciśnienia wdechowego wskazuje na siłę wdechu i jest powiązane ze zdrowiem płuc i ryzykiem infekcji (Raab i in., 2016; Postma i in., 2013; Stolzmann i in., 2008). Wytwarzanie ciśnienia wydechowego odzwierciedla siłę wydechu i jest powiązane z oczyszczaniem dróg oddechowych i kaszlem (Park i in., 2010). Wytwarzanie ciśnienia wdechowego i wydechowego poprawia się po tygodniach treningu siłowego oddechowego i po jednodniowych sesjach AIH (Roth i in., 2010; Mueller i in., 2012; Ahmed i in., 2017; Sutor i in., 2021). Pomiary zostaną wykonane przy użyciu ustnika przymocowanego do pneumotachu (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA) w celu pomiaru wskaźników wentylacji i użycia zacisków nosowych. Aby uzyskać maksymalne ciśnienie wdechowe, uczestnicy wykonują wydech do objętości resztkowej i próbują wykonać maksymalny wdech przez co najmniej 2 sekundy z zatkaną linią wdechową. Maksymalne ciśnienie wydechowe będzie mierzone przy wymuszonym wydechu w stosunku do zatkanej linii wydechowej, po tym jak uczestnik wdycha prawie do całkowitej pojemności płuc (ATS, 2002).

Wymuszona pojemność życiowa to objętość powietrza wyparta podczas wymuszonego wydechu do objętości resztkowej, po pełnym wdechu do całkowitej pojemności płuc. Natężona pojemność życiowa będzie mierzona za pomocą ustnika przymocowanego do pneumotachu (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA) i zacisków nosowych. Sygnał zostanie zarejestrowany za pomocą Powerlab (AD Instruments; Colorado Springs, CO, USA). Rejestrowane będą co najmniej trzy dopuszczalne krzywe przepływu i objętości. Upośledzenia funkcji płuc wiążą się z większym ryzykiem chorób układu oddechowego i wyższą śmiertelnością (Postma i in., 2009; Stolzmann i in., 2010).

Ciśnienie okluzji dróg oddechowych (P0.1) to ciśnienie wytwarzane w ustach w ciągu pierwszych 0,1 sekundy wdechu, gdy drogi oddechowe zostają nieoczekiwanie zamknięte pod koniec wydechu. Wytwarzanie podciśnienia w ciągu 0,1 sekundy odzwierciedla napęd silnika oddechowego bez czasu na modyfikację przez układy czuciowe (rozciągnięcie płuc, wzrok itp.). Zasadniczo P0.1 odzwierciedla spontaniczną (automatyczną) aktywność funkcjonalną mięśni wdechowych w spoczynku. Ciśnienie okluzji jamy ustnej w tym momencie jest często uważane za wskaźnik wdechowego napędu nerwowo-mięśniowego (Whitelaw i Derenne, 1993). Pomiar ten zostanie uzyskany, gdy uczestnicy oddychają przez ustnik podłączony do zaworu dwudrogowego w obwodzie zamkniętym. Zastawka wdechowa zostanie zamknięta bez świadomości uczestnika podczas wydechu i będzie utrzymywana aż do kolejnego wysiłku wdechowego. Wytwarzanie podciśnienia będzie rejestrowane za pomocą przetwornika ciśnienia podłączonego do podgrzewanego pneumotachu (Hans Rudolph, Shawnee, KS, USA); uzyskanych i uśrednionych zostanie minimum 6-7 nagrań.

Ocena funkcjonalna kończyny górnej (Badanie 2) [JN1]

Do oceny funkcji ręki wykorzystamy Pudełko i Bloki oraz Test Uwolnienia Chwytu. Do ćwiczeń zadań funkcjonalnych będziemy używać protokołu Edee Fielda-Fote’a.

Interwencja eksperymentalna

Ostra przerywana hipoksja hiperkapniczna/narażenie pozorowane w badaniu 1 i 2

Po dokonaniu zapisów wyjściowych (stymulacja magnetyczna i wentylacja spoczynkowa w Badaniu 1 oraz badanie czynnościowe kończyn górnych w Badaniu 2), pacjentka zostanie ułożona w celu dostarczenia AIHH/Sham w obu badaniach. Osoba badana będzie siedziała wygodnie z podpartymi plecami i głową. Powietrze doświadczalne dostarczane jest przez maskę twarzową przymocowaną do worka zbiorczego zawierającego określone frakcje wdychanego tlenu i dwutlenku węgla. W przypadku ostrej, przerywanej hipoksji z hiperkapnią (docelowa frakcja wdychanego tlenu [FIO2] = 0,09; docelowa frakcja wdychanego dwutlenku węgla [FICO2] = 0,04). Zostanie dostarczonych łącznie 15 epizodów niedotlenienia i hiperkapnii, każdy trwający 60 sekund i oddzielony 90 sekundami oddychania powietrzem w pomieszczeniu. W przypadku pozorowanej ekspozycji na powietrze uczestnik będzie oddychał powietrzem w pomieszczeniu przez taki sam czas. Podczas trwania protokołu co kilka minut uczestnicy będą pytani, czy czują się dobrze, a parametry życiowe układu sercowo-naczyniowego (tętno, ciśnienie krwi i nasycenie tlenem) będą przez cały czas monitorowane. Monitorowane będą również parametry wentylacji opisane powyżej.

Monitorowanie układu sercowo-naczyniowego w Badaniu 1 i 2

Podczas AIH saturację oksyhemoglobiny (SpO2) mierzy się w sposób ciągły za pomocą nieinwazyjnej pulsoksymetrii palcowej. Tętno (HR) i ciśnienie krwi (BP) monitoruje się podczas podstawowego oddychania oddechowego i raz na 2-3 etapy badania AIH za pomocą automatycznego sfigmomanometru. Jeśli SpO2 spadnie poniżej 80% podczas dawki hipoksycznej, wdychany O2 będzie wzrastał, aż poziom SpO2 osiągnie ≥80%. Nie oczekuje się nadmiernego wzrostu HR lub BP (HR < 100 uderzeń na minutę; BP < 160/100) podczas AIH. Wcześniejsze badania z użyciem AIH nie wykazały żadnych niepożądanych reakcji na AIH oraz że większość uczestników nie potrafi rozróżnić pomiędzy oddychaniem krótkimi napadami niższej zawartości tlenu a oddychaniem powietrzem w pomieszczeniu [14, 15]. Eksperyment będziemy kontynuować dopiero, gdy parametry życiowe powrócą do normy zgodnie z protokołem AIH.

Trening siły oddechowej w połączeniu z tSCS (badanie 1)

Trening siły oddechowej w parach tSCS dla Badania 1 zostanie przeprowadzony 20 minut po leczeniu AIHH lub pozorowanym. Parametr stymulacji w zamkniętej pętli zostanie użyty w połączeniu z treningiem siły oddechowej. W przypadku stymulacji w zamkniętej pętli parametry są stale aktualizowane w czasie rzeczywistym, w oparciu o dokładny stan ruchu osoby w danym momencie. Stymulacja będzie stosowana jednocześnie z treningiem siły oddechowej prowadzonym przez zespół przeszkolonych terapeutów zajęciowych i fizjoterapeutów. Trening siły oddechowej będzie prowadzony przy użyciu standardowego, sprężynowego urządzenia progowego (Respironics Inc, Murrysville, PA, USA). Sprężynę można regulować w celu modyfikacji ciśnienia wymaganego do otwarcia zaworu, a urządzenie można odwracać, co pozwala na użycie go zarówno podczas treningu wdechowego, jak i wydechowego. Urządzenie ręczne jest łatwo dostępne i powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. Uczestnicy wykonają 1 serię rozgrzewkową przy ciśnieniu progowym wynoszącym około 40% wyników uzyskanych przed badaniem (uzyskanych tego samego dnia) w celu wytworzenia maksymalnego ciśnienia wdechowego i wydechowego. Po rozgrzewce uczestnicy będą trenować przy ciśnieniu progowym wynoszącym około 70% wyników uzyskanych przed testem i obejmą trzy serie po 6–12 powtórzeń zarówno w przypadku treningu siłowego wdechowego, jak i wydechowego. Oddech treningowy będzie się składał z ~1-2 sekund ciągłego wysiłku przez urządzenie, oddzielonego 5-10 sekundami spokojnego oddychania. Ten format AIH, po którym następuje szkolenie zadaniowe, został z powodzeniem zastosowany we wcześniejszych badaniach (Hayes i in., 2014; Ahmed i in., 2017) i zapewnia wystarczająco dużo czasu na zwiększenie BDNF po AIH lub AIHH, zwiększając w ten sposób wpływ szkolenia zadaniowe (Baker-Herman i in., 2004; Lovett-Barr i in., 2012; Welch i in., 2020).

Trening funkcjonalny kończyny górnej w połączeniu z tSCS (Badanie 2)

Trening funkcjonalny kończyn górnych w parach tSCS na potrzeby Badania 2 zostanie przeprowadzony 20 minut po leczeniu AIHH lub pozorowanym. Parametr stymulacji w zamkniętej pętli zostanie użyty w połączeniu z treningiem funkcjonalnym kończyn górnych. W przypadku stymulacji w zamkniętej pętli parametry są stale aktualizowane w czasie rzeczywistym, w oparciu o dokładny stan ruchu osoby w danym momencie. Stymulacja będzie stosowana jednocześnie z treningiem funkcjonalnym kończyny górnej prowadzonym przez zespół przeszkolonych terapeutów zajęciowych i fizjoterapeutów. Sesje treningu funkcjonalnego kończyn górnych w parach tSCS będą trwały około 1 godziny. Trening może obejmować trening kończyn górnych obejmujący duże i małe ruchy, gry oraz manipulację dużymi i małymi przedmiotami. FTP kończyny górnej może obejmować powtórzenia czynności sięgania, chwytania i manipulacji.

Okres wymywania. Pomiędzy każdą pojedynczą sesją wystąpi 1-tygodniowy okres wymywania, aby zminimalizować efekty przeniesienia. Czas trwania tego okresu wymywania opiera się na danych ludzkich sugerujących, że tydzień później nie można było już wykryć efektu badania AIH w pojedynczej sesji (Sutor i in., 2021). Czas trwania badania porównano z doświadczeniami związanymi z czynnikami wpływającymi na retencję uczestników, takimi jak zaangażowanie uczestników, trudności w planowaniu, które narastają w przypadku dłuższych opóźnień oraz partnerstwo badacz-uczestnik-klinik. Opierając się na potrzebie zrównoważenia tych przeciwstawnych względów, szukaliśmy równowagi pomiędzy dłuższymi okresami wymywania, które umożliwią zanik plastyczności, minimalizując jednocześnie ryzyko utraty uczestników i zakłócania naszego projektu cross-over.

Badanie po badaniu 1 i 2

Wentylacja będzie nadal rejestrowana przez 1 godzinę po ekspozycji na AHH, zarówno w Badaniu 1, jak i 2, w celu monitorowania bezpieczeństwa.

Ocena neurofizjologiczna po ekspozycji: Około 30 minut po ekspozycji na AIH/Sham i sparowanym treningu oddechowym tSCS w Badaniu 1 oraz treningu kończyn górnych w Badaniu 2, przeprowadzimy kolejną rundę stymulacji. Procedury opisane powyżej dla CMS i TMS będą stosowane w badaniach końcowych mięśnia przeponowego (badanie 1) i mięśnia FDS (badanie 2). Obejmuje to tworzenie krzywych rekrutacji, w których intensywność bodźca jest stopniowo zwiększana od 40–100% dla CMS i 60–100% dla TMS w przyrostach co 5%. Zostanie wykonanych około 3–10 stymulacji o każdej intensywności w odstępie 10–30 sekund. Jeśli uczestnicy odczuwają dyskomfort, w dowolnym momencie badania mogą zrobić dłuższą przerwę.

Ocena funkcjonalna po badaniu: Wkrótce po teście neurofizjologicznym uczestnik zostanie poddany testom funkcjonalnym opisanym powyżej. W Badaniu 1 zostanie przeprowadzona ocena czynnościowa układu oddechowego, a w Badaniu 2 badanie funkcjonalne kończyn górnych.

C. Analiza danych: Podaj metody, za pomocą których cele/cele badania będą oceniane lub mierzone, tj. plan analizy statystycznej, metody badań jakościowych, takie jak procedury przeprowadzania analizy tematycznej i zwiększania trafności, metody oceny programu i plan analizy lub analiza metod mieszanych plan. W przypadku badania ilościowego należy podać, jakie narzędzia statystyczne zostaną zastosowane i w stosownych przypadkach, w jaki sposób badanie będzie zasilane. Badania pilotażowe nie wymagają planu statystycznego, ale muszą nakreślić, w jaki sposób wyniki zostaną wykorzystane w przyszłych badaniach.

Aby przetestować cel szczegółowy 1, to znaczy „połączenie pojedynczej sesji AHH z sparowanym treningiem siły oddechowej tSCS będzie synergistycznie indukować większą moc silnika oddechowego w przewlekłym SCI niż jakiekolwiek inne leczenie”; określimy ilościowo i porównamy procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowych w miarach wyników sercowo-oddechowych. Wywołane potencjały przeponowe będą analizowane pod kątem opóźnienia (różnica w czasie między artefaktem bodźca a początkiem odpowiedzi wywołanej), czasu trwania (różnica w czasie między początkiem a przesunięciem odpowiedzi wywołanej), amplitudy (różnica między dodatnimi i ujemnymi wartościami szczytowymi) i obszaru (całkowita powierzchnia skorygowane EMG). Centralny czas przewodzenia silnika oblicza się jako różnicę pomiędzy latencją potencjałów wywołanych TMS i CMS. Porównamy różnicę w zakresie parametrów wentylacyjnych i krążeniowo-oddechowych pomiędzy leczeniem skojarzonym AIHH i pozorowaną ekspozycją.

Aby przetestować Hipotezę 2, że „połączenie pojedynczej sesji AHH z treningiem siłowym kończyn górnych w połączeniu z tSCS będzie synergistycznie indukować większą moc motoryczną kończyn górnych w przewlekłym SCI niż jakiekolwiek inne leczenie”; określimy ilościowo i porównamy procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowych w neurofizjologii kończyn górnych i miarach wyników funkcjonalnych. % zmiany w stosunku do wartości wyjściowych dla potencjałów pierwszego grzbietowego palca międzykostnego zostanie przeanalizowany pod kątem opóźnienia (różnica w czasie między artefaktem bodźca a początkiem odpowiedzi wywołanej), czasu trwania (różnica w czasie między początkiem i przesunięciem odpowiedzi wywołanej), amplitudy (różnica między wartościami szczytowymi dodatnimi i ujemnymi). i obszar (całkowity obszar skorygowanego EMG). Centralny czas przewodzenia silnika oblicza się jako różnicę pomiędzy latencją potencjałów wywołanych TMS i CMS. Przeprowadzona zostanie również ocena ilościowa funkcji kończyny górnej uczestnika za pomocą zestawu standardowych testów funkcjonalnych.

Aby przetestować Hipotezę 3, że „obecność subklinicznego zapalenia i/lub dysfunkcyjnego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w genach regulujących neuroplastyczność zmniejszy odpowiedź motoryczną na leczenie”; będziemy klasyfikować uczestników na podstawie obecności subklinicznego stanu zapalnego i/lub dysfunkcyjnego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w genach związanych z neuroplastycznością.

Obliczenie mocy: Nasze obliczenie mocy opiera się na wcześniejszych danych dotyczących stosowania AIHH u zdrowych ludzi i różnicy potencjałów wywołanych silnika membranowego w odniesieniu do pozorowanego powietrza. Zakładając, że poziom błędu typu I wynosi 0,05, różnica w leczeniu wynosi 30% i odpowiednie odchylenie standardowe wynosi 41, mamy 80% mocy do wykrycia poprawy leczenia AIHH w porównaniu z pozorowaną ekspozycją, biorąc pod uwagę wielkość próbki 29. Biorąc pod uwagę, że w tym badaniu zastosowano leczenie kombinatoryczne i nie są dostępne żadne wstępne dane do oszacowania mocy, zakładamy, że próba licząca 29 uczestników z przewlekłym urazem rdzenia kręgowego będzie miała wystarczającą moc do eksperymentu [JN1]Co jest obecnie wykorzystywane w badaniu Można tu również zastosować ocenę funkcjonalną.

Analiza danych

Podaj projekt statystyczny wyłącznie dla głównego punktu końcowego. Proszę wskazać, w jaki sposób badanie jest zasilane i jakie narzędzia statystyczne zostaną zastosowane:

Uwaga: Proszę nie wycinać i wklejać całej sekcji statystycznej z protokołu sponsora. Badania pilotażowe nie wymagają planu statystycznego, ale muszą nakreślić, w jaki sposób wyniki zostaną wykorzystane w przyszłych badaniach.) Aby przetestować cel szczegółowy 1, to znaczy „połączenie pojedynczej sesji AHH z sparowanym treningiem siły oddechowej tSCS będzie synergistycznie indukować większą moc silnika oddechowego w przewlekłym SCI niż jakiekolwiek inne leczenie”; określimy ilościowo i porównamy procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowych w miarach wyników sercowo-oddechowych. Wywołane potencjały przeponowe będą analizowane pod kątem opóźnienia (różnica w czasie między artefaktem bodźca a początkiem odpowiedzi wywołanej), czasu trwania (różnica w czasie między początkiem a przesunięciem odpowiedzi wywołanej), amplitudy (różnica między dodatnimi i ujemnymi wartościami szczytowymi) i obszaru (całkowita powierzchnia skorygowane EMG). Centralny czas przewodzenia silnika oblicza się jako różnicę pomiędzy latencją potencjałów wywołanych TMS i CMS. Porównamy różnicę w zakresie parametrów wentylacyjnych i krążeniowo-oddechowych pomiędzy leczeniem skojarzonym AIHH i pozorowaną ekspozycją.

Aby przetestować Hipotezę 2, że „połączenie pojedynczej sesji AHH z treningiem siłowym kończyn górnych w połączeniu z tSCS będzie synergistycznie indukować większą moc motoryczną kończyn górnych w przewlekłym SCI niż jakiekolwiek inne leczenie”; określimy ilościowo i porównamy procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowych w neurofizjologii kończyn górnych i miarach wyników funkcjonalnych. % zmiany w stosunku do wartości wyjściowych dla potencjałów pierwszego grzbietowego palca międzykostnego zostanie przeanalizowany pod kątem opóźnienia (różnica w czasie między artefaktem bodźca a początkiem odpowiedzi wywołanej), czasu trwania (różnica w czasie między początkiem i przesunięciem odpowiedzi wywołanej), amplitudy (różnica między wartościami szczytowymi dodatnimi i ujemnymi). i obszar (całkowity obszar skorygowanego EMG). Centralny czas przewodzenia silnika oblicza się jako różnicę pomiędzy latencją potencjałów wywołanych TMS i CMS. Przeprowadzona zostanie również ocena ilościowa funkcji kończyny górnej uczestnika za pomocą zestawu standardowych testów funkcjonalnych.

Aby przetestować Hipotezę 3, że „obecność subklinicznego zapalenia i/lub dysfunkcyjnego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w genach regulujących neuroplastyczność zmniejszy odpowiedź motoryczną na leczenie”; będziemy klasyfikować uczestników na podstawie obecności subklinicznego stanu zapalnego i/lub dysfunkcyjnego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w genach związanych z neuroplastycznością.

Obliczenie mocy: Nasze obliczenie mocy opiera się na wcześniejszych danych dotyczących stosowania AIHH u zdrowych ludzi i różnicy potencjałów wywołanych silnika membranowego w odniesieniu do pozorowanego powietrza. Zakładając, że poziom błędu typu I wynosi 0,05, różnica w leczeniu wynosi 30% i odpowiednie odchylenie standardowe wynosi 41, mamy 80% mocy do wykrycia poprawy leczenia AIHH w porównaniu z pozorowaną ekspozycją, biorąc pod uwagę wielkość próbki 29. Biorąc pod uwagę, że w tym badaniu zastosowano podejście do leczenia kombinatorycznego i nie są dostępne żadne wstępne dane do oszacowania mocy, zakładamy, że próba licząca 29 uczestników z przewlekłym SCI będzie miała wystarczającą moc do eksperymentu.