Effekt av miljövärmestress på mödrar, foster- och spädbarnshälsa: En kohortstudie (BIRTH)

Bakgrund

Antropogena klimatförändringar har lett till en betydande ökning av globala temperaturer, vilket resulterat i mer frekventa, intensiva och långvariga värmehändelser. Dessa klimatförändringar har djupa hälsoeffekter, särskilt för utsatta populationer i lågresursinställningar. Gravida kvinnor är särskilt mottagliga, eftersom värmeexponering kan störa mödrarnas termoregulering och fosterutveckling, vilket potentiellt kan leda till komplikationer som preeklampsi, graviditetsdiabetes, hypertensiva störningar, hjärt-händelser och ökade risker för för tidigt födelse, låg födelsevikt (LBW), små-förgyllda-vila (SGA) och stillastående risker.

Studier har visat en 1,04-faldig ökning av för tidiga födelse odds per 1 ° C-temperaturökning, med ännu större risker under värmeböljor. Dessutom har föreningar observerats mellan värmeexponering och dödfödelse, medfödda avvikelser och graviditetsdiabetes. Trots växande epidemiologiska bevis finns det begränsade uppgifter om de biologiska mekanismerna som driver dessa föreningar, särskilt i låg- och medelinkomstländer (LMIC).

Flera biologiska vägar har föreslagits i ett försök att förklara effekterna av värme på graviditet och födelseutfall. Dessa inkluderar värmeinducerad hypertermi i tidig graviditet, som har kopplats till neuralrörsdefekter. Exponering för höga temperaturer har observerats inducera placentalinsufficiens på grund av förändrat blodflöde. Kronisk uteroplacental insufficiens kan orsaka fosterhypoxi och intrauterin tillväxtfördröjning (IUGR) och små för graviditetsålder (SGA) nyfödda. Den inducerade vägarna med värmestress involverar också oxidativ stress, inflammation och frisättning av prostaglandin. I sen graviditet kan värmeexponering inducera tidig arbetskraft och för tidigt födelse genom frisättning av oxytocin och prostaglandiner. Ökad mödrarnas kärntemperatur kan försämra fosterets syresättning och tillväxt genom att omfördela blodflödet bort från livmodern.

Studieförhållanden

Trots en växande oro över påverkan av extrem värme på mödrar och fosterhälsa förblir bevis på de biologiska vägarna hos människor glesa och inkonsekventa, till stor del på grund av utmaningar i isolering av värmestress som en oberoende exponering under graviditeten. Medan djurstudier och begränsad mänsklig experimentell forskning har identifierat fysiologiska förändringar under värmestress, förblir de specifika patofysiologiska mekanismerna som kopplar värmeexponering till negativa graviditet och födelseresultat hos människor dåligt förstås. Noterbart kommer de flesta tillgängliga bevis från höginkomstländer, trots att bördan för för tidigt födelse, dödfödelse och fostrets tillväxtbegränsning är oproportionerligt högre i låg- och medelinkomstländer (LMIC).

Denna studie syftar till att hantera dessa luckor genom att undersöka de potentiella biologiska vägarna som kopplar värmeexponering för negativa mödrar och födelseutfall i en högrisk LMIC-miljö. I Sindh -provinsen Pakistan, där denna studie är baserad, utsätts gravida kvinnor ofta för extrema temperaturer både utomhus och inomhus. De deltar ofta i manuellt jordbruksarbete, vård för boskap och utför hushållssysslor som matlagning över öppna bränder, ofta utan tillgång till kylmekanismer. Denna kombination av fysisk ansträngning, värmeexponering och strukturell sårbarhet placerar dem vid ökad risk.

Studiemål

1. För att bestämma sambandet mellan exponering för miljövärme under graviditet och negativa födelseresultat, inklusive LBW, för tidigt födelse, SGA och dödfödelse.
2. För att undersöka de biologiska mekanismerna som kopplar värmeexponering för negativa graviditetsresultat, med fokus på termoregulering, inflammation, hjärt -kärlstam och blodflöde av placenta.
3. För att bedöma om moders egenskaper som näringsstatus och socio-demografi modifierar effekterna av värmeexponering på graviditetsresultaten.

Metoder

Studiedesign och studieplatser

Detta är en prospektiv kohortstudie som registrerar gravida kvinnor på mindre än 14 veckors graviditet. Deltagarna kommer att följas till tolv månader efter födseln. Studien genomförs i tre landsbygdsdistrikt i Sindh: Matiari, Tando Muhammad Khan (TMK) och Tharparkar. Dessa regioner upplever extrema sommartemperaturer och står inför flera socioekonomiska utmaningar, inklusive dålig infrastruktur, livsmedelsosäkerhet och höga hastigheter av komplikationer för mödrar och nyfödda hälsor.

Provstorlek

För att upptäcka en 15% ökning av LBW -risken bland gravida kvinnor som utsätts för värmestress (jämfört med oexponerade, i ett 1: 2 -förhållande), förutsatt att 80% effekt, 5% betydelse och 20% -utmattning, kommer vi att registrera 6 000 deltagare. Baslinjen LBW -prevalens (26,2%) härrör från 2018 National Nutrition Survey för landsbygden i Pakistan. För den kapslade fysiologiska understudien uppskattas den erforderliga provstorleken för att upptäcka en 10% -förändring i markörer (t.ex. hjärtfrekvens, hudtemperatur) med 90% effekt och 5% betydelse hos deltagarna. Men redovisning av högre utmattning och genomförbarhet kommer vi att rekrytera 1 000 kvinnor för denna understudie för att möjliggöra adekvat fysiologisk profilering.

Deltagarnas rekrytering och inskrivning

Gravida kvinnor kommer att identifieras via folkhälsoanläggningar och samhällsövergripande i samarbete med Lady Health Workers (LHWS). Fältteam kommer att genomföra preliminär screening, kartläggning av webbplatser och samhällsengagemang för att identifiera nygifta kvinnor, de med 1-2 år sedan deras sista graviditet eller de planeringsuppfattningen. Graviditetstestsatser hjälper tidig identifiering.

Bekräftelse kommer att genomföras via ultraljud av studieläkare på utsedda studiekontor. Efter informerat samtycke kommer ett rekryteringsformulär att fyllas i. Dessa kontor kommer att fungera som centra för förlossningsbedömning, ultraljud och biologisk provtagning. För understudien kommer deltagarna att väljas utifrån villigheten att bära enheter och tillåta övervakning av hudtemperatur. Transportstöd kommer att tillhandahållas.

Datainsamlingsförfaranden

Basbedömningar

Vid inskrivningen kommer graviditetsåldern att bekräftas via ultraljud med användning av fosterkronkroppslängd, exakt till ± 7 dagar (intergrowth-21: a). Baslinjedata kommer att inkludera demografi, tidigare medicinsk och obstetrisk historia, arbets- och bostadsförhållanden och antropometri. Standardiserade 24-timmars dietåterkallelser kommer att genomföras under ANC-besök, fånga måltidstyp, frekvens, säsongsbetonade och recept.

Uppföljningsbedömningar

Seriella ultraljud, Doppler och ekokardiografiska bedömningar kommer att följa vid 12-14, 18-22, 28-32 och 36-37 veckors graviditet. Mödrarnas blod och urinprover kommer att samlas in för att bedöma anemi, järnbrist, graviditetsdiabetes mellitus (GDM) och uttorkning. Vid anmälan och vid 28-32 veckors uppföljning kommer följande att mätas: komplett blodantal (CBC), HSP-70, C-reaktivt protein (CRP), kortisol, placentillväxtfaktor (PLGF), oxytocin och prostaglandin F2a (PGF2a). Prover hanteras med standardiserade protokoll, transporteras i temperaturkontrollerade behållare (2-8 ° C) och lagras vid AGA Khan University Nutrition Research Laboratory (NRL), Karachi, för analys.

Övervakning av miljöexponering

Omgivande inomhustemperatur kommer kontinuerligt att registreras med hjälp av bärbar temperatur/fuktighetsloggar. Våtkula Globe -termometrar kommer att tillhandahålla miljöindex utomhus och står för flera värmestressfaktorer (t.ex. strålningstemperatur, luftfuktighet, kläder) och för att beräkna WBGT för varje deltagare under hela graviditeten.

En delmängd av deltagare kommer att bära smartur för att övervaka hjärtfrekvens, sömn och fysisk aktivitet. Hudtemperaturen kommer att registreras med i-knapps loggare som bärs i bukbälten. Ett fältteam kommer att övervaka enhetens funktion och dataöverföring två veckor.

Leverans och postnatal uppföljning:

Vid leveransen kommer nyfödd vikt, längd, mitten av övre armomkrets (MUAC) och huvudomkretsen att registreras av utbildad personal inom 48 timmar efter födseln. Ett leveransmeddelande -system och rutinmässiga samtal när deltagaren är på nära håll kommer att säkerställa ett snabbt resultat.

För en underkohort samlas placenta vävnad och navelsträngsblod inom 10-15 minuter efter leverans, snäppfryst och lagras vid -80 ° C. Ytterligare biopecimener (pall och sputum) kommer att arkiveras för framtida analyser, inklusive epigenetik.

Moder-spädbarnsdyaden kommer att följas i tolv månader efter leverans, med månatliga bedömningar av antropometri, utfodringsmetoder, immunisering, sjuklighet och neuroutveckling.

Utfallsmått

De primära resultaten av studien inkluderar förekomst av låg födelsevikt (födelsevikt <2500 g), för tidig födelse (födelse före 37 avslutade veckor av graviditet), små för graviditetsålder (SGA), baserade på intergrowth-21-standarder och små sårbara nyfödda (SVN).

De sekundära resultaten kommer att inkludera förekomst av dödfödelse, graviditetshypertoni, moderkomplikationer, neonatal dödlighet och andra negativa resultat som spåras under postpartumperioden

Mellanliggande fysiologiska resultat kommer att inkludera moders hjärtfrekvens, blodtryck och aktivitetsnivåer, som kommer att bedömas i ett underprov av 1000 deltagare som använder bärbar övervakningsteknik

Utbildning av studiepersonal och kvalitetssäkring

Erfaren lokal personal, inklusive läkare, sonologer, sjuksköterskor/ barnmorskor och datainsamlare, kommer att anställas. Studieläkare kommer att ha tidigare utbildning av obstetrik och Gynecology (OBGYN) och minst två års erfarenhet av obstetrisk ultraljud. De kommer att få en 3-månadersutbildning i ultraljud och mödrarekokardiografi vid Aga Khan University (AKU), tillsammans med slutförandet av International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) Ultrasound Course.

Varje studiewebbplats kommer att ha tre team (två datainsamlare och en handledare per team). Centraliserad träning kommer att inkludera orientering till studieprotokollen, en fråga-för-frågeställningsverktygsöversikt och antropometri-utbildning per mat och näringsteknisk hjälp III (Fanta III) riktlinjer. Fältpraxis och pilotstudie kommer att genomföras. Personal som driver de bärbara enheterna kommer att få ytterligare utbildning vid hantering av enheter och regelbunden datainhämtning.

Mödrar- och spädbarnsantropometri kommer att följa standarder för intergrowth-21. Mödrarnas vikt kommer att mätas med SECA 874 U -skalor (precision: 0,1 kg). Nyfödd vikt kommer att registreras inom 48 timmar med SECA 354 spädbarnsskalor. Spädbarnsbekämpande längd kommer att mätas med en infantometer; Huvudomkrets och MUAC kommer att registreras till närmaste millimeter. All utrustning kommer att kalibreras två veckor. Mödrarnas vikt kommer att registreras två gånger av samma antropometrist, och spädbarnsmätningar kommer att tas oberoende av två blinda antropometrister.

Statistisk analys

Primära analyser kommer att använda tidsvarierande, distribuerade fördröjningar och icke-linjära modeller för att bedöma samband mellan värmestress och negativa födelseresultat. Värmeexponering kommer att kvantifieras med användning av det universella termiska klimatindexet (UTCI) och våtkula Globe -temperatur (WBGT), med det genomsnittliga värmeindexet beräknat över graviditetsfönster (vecko, månad, trimester och total graviditet). Exponeringskategorier kommer att definieras med hjälp av distributionströsklar, litteraturbaserade avgränsningar och kumulativa mätvärden (t.ex. extrema värmedagar> 40 ° C eller> 45 ° C, exponering under de sju dagarna före leveransen och dagtemperaturområdet).

Beskrivande statistik kommer att sammanfatta moder-, miljö- och födelsedata. Föreningar med födelsevikt kommer att bedömas med hjälp av multivariabla linjära och logistiska regressioner, stratifierade av trimester. Generaliserade tillsatsmodeller kommer att utforska icke-linjära exponeringsutfallsrelationer. Känslighets- och medlingsanalyser kommer att utvärdera värmestressdefinitioner och biologiska vägar (stress, inflammation, placenta dysfunktion). Alla modeller kommer att justeras för nyckelkonfunderare.

Datakvalitetssäkring

Data kommer att samlas in med hjälp av handhållna enheter utrustade med en dedikerad datainsamlingsapplikation, vilket möjliggör fångst i realtid och säker lagring av deltagarnas information vid registrering och uppföljning. I slutet av varje dag kommer data att överföras via en säker internetanslutning till AGA Khan University (AKU) -servern. I områden där internetåtkomst inte är tillgänglig kommer teamledaren att exportera data manuellt till en lösenordsskyddad enhet för att säkerställa att ingen data går förlorad. Miljödata från bärbara och fasta enheter kommer att hämtas med jämna mellanrum av utsedd personal och laddas upp till servern. All data kommer att arkiveras i ett säkert förvar med åtkomst begränsad genom AKU LAN -autentisering, och användaråtkomst hanteras enligt tilldelade roller. Ett fjärrkontrollsystem, synkroniserat dagligen, kommer att skydda data mot förlust eller korruption.

För att säkerställa datakvalitet kommer automatiserade valideringskontroller att integreras i datainmatningsplattformen för att flagga värden och inkonsekvenser, särskilt i antropometriska mätningar och dietdata. En dedikerad sonolog kommer centralt att övervaka fältbaserade avbildningsaktiviteter och genomföra dagliga kvalitetsbedömningar av ultraljud, Doppler och ekokardiografi för att säkerställa bildens tydlighet och diagnostisk noggrannhet. Standardförfaranden (SOP) kommer att spridas till alla studieteam och följs strikt över alla stadier, inklusive deltagarnas rekrytering, datainsamling, datahantering och analys. Biokemiska analyser kommer också att följa standardiserade protokoll med lämpliga interna kvalitetskontrollåtgärder.

Etiska överväganden

Studieprotokollet har granskats och godkänts av Ethical Review Committee (ERC) vid AGA Khan University och National Bioethics Committee (NBC). Informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare före registrering. Datasekretess och deltagarnas integritet kommer att upprätthållas strikt under hela studien.

Vid varje studie- och uppföljningsbesök kommer deltagarna att screenas av studieläkare för eventuella hälsoproblem, inklusive högt blodtryck, uttorkning eller graviditetsrelaterade komplikationer. De som kräver vård kommer att hänvisas till lämpliga sjukvårdsanläggningar med transportstöd. Referensvägar kommer att finnas på plats för att hantera komplikationer och nödsituationer på sjukvårdsanläggningar. Oavsiktliga fynd, såsom hjärt- eller fosteravvikelser som upptäcks under bedömningar, kommer att avslöjas för deltagarna och hänvisas till specialiserad vård. Data från graviditetsresultat kommer endast att samlas in med deltagarnas samtycke, och all information kommer att hållas konfidentiell.