Účinek environmentálního tepelného stresu na zdraví matek, plodu a kojenců: kohortová studie (BIRTH)

Pozadí

Antropogenní změna klimatu vedla k významnému nárůstu globálních teplot, což mělo za následek častější, intenzivnější a prodloužené tepelné události. Tyto klimatické posuny mají hluboké zdravotní důsledky, zejména pro zranitelné populace v nastavení nízkého zdroje. Těhotné ženy jsou zvláště citlivé, protože expozice tepla může narušit termoregulaci matek a vývoj plodu, potenciálně vést ke komplikacím, jako je preeklampsie, gestační diabetes, hypertenzní poruchy, kardiovaskulární události a zvýšená rizika předčasného porodu, nízké narození (LBW), malé pro gestaci (SGGA) a stále a trh a trh a trh a stále brorová.

Studie naznačily 1,04krát zvýšení pravděpodobnosti porodu na 1 ° C, s ještě většími riziky během vlnových vln. Kromě toho byly pozorovány asociace mezi expozicí tepla a mrtvě narozeninami, vrozenými anomáliemi a gestačním diabetem. Přes rostoucí epidemiologické důkazy existují omezené údaje o biologických mechanismech, které tyto asociace řídí, zejména v zemích s nízkými a středními příjmy (LMIC).

Při pokusu o vysvětlení dopadu tepla na výsledky těhotenství a narození bylo navrženo několik biologických cest. Patří sem tepelně indukovaná hypertermie v časném těhotenství, která byla spojena s defekty nervové trubice. Bylo pozorováno, že vystavení vysokým teplotám vyvolává nedostatečnost placentátu v důsledku změněného průtoku krve. Chronická uteroplacentální nedostatečnost může způsobit novorozence fetální hypoxie a intrauterinní retardaci růstu (IUGR) a malé pro novorozence gestačního věku (SGA). Cesty vyvolané tepelným stresem také zahrnují oxidační stres, zánět a uvolňování prostaglandinu. V pozdním těhotenství může expozice tepla vyvolat včasnou práci a předčasné porod prostřednictvím uvolňování oxytocinu a prostaglandinů. Zvýšená teplota jádra matky může narušit okysličení a růst plodu redistribucí průtoku krve z dělohy.

Odůvodnění studia

Navzdory rostoucímu obavám z dopadu extrémního tepla na zdraví matek a plodu zůstává důkazy na biologické dráze u lidí řídké a nekonzistentní, zejména kvůli výzvám při izolaci tepelného stresu jako nezávislé expozice během těhotenství. Zatímco studie na zvířatech a omezený experimentální výzkum člověka identifikovaly fyziologické změny při tepelném stresu, specifické patofyziologické mechanismy spojující expozici tepla vůči nepříznivým těhotenství a výsledky narození u lidí zůstávají špatně pochopeny. Zejména většina dostupných důkazů pochází ze zemí s vysokými příjmy, přestože je v zemích s nízkými a středními příjmy (LMIC) nepřiměřeně vyšší zatížení předčasného porodu, mrtvého porodu a omezení růstu plodu.

Cílem této studie je řešit tyto mezery prozkoumáním potenciálních biologických cest spojujících expozici tepla vůči nepříznivým výsledkům matek a narození ve vysoce rizikovém prostředí LMIC. V Pákistánské provincii Sindh, kde je tato studie založena, jsou těhotné ženy často vystaveny extrémním teplotám venku i uvnitř. Často se zapojují do manuální zemědělské práce, péče o hospodářská zvířata a provádějí domácí domácí práce, jako je vaření nad otevřenými požáry, často bez přístupu k chladicím mechanismům. Tato kombinace fyzické námahy, expozice tepla a strukturální zranitelnosti je zvyšuje na zvýšené riziko.

Cíle studia

1. Stanovení spojení mezi expozicí tepla prostředí během těhotenství a nepříznivými výsledky porodu, včetně LBW, předčasného porodu, SGA a mrtvého porodu.
2. Prozkoumat biologické mechanismy spojující expozici tepla vůči nepříznivým těhotenským výsledkům, zaměření na termoregulaci, zánět, kardiovaskulární kmen a tok placentární krve.
3. Posoudit, zda mateřské charakteristiky, jako je stav výživy a socio-demografie, upravují účinky expozice tepla na výsledky těhotenství.

METODY

Studium navrhování a studijní místa

Jedná se o prospektivní kohortovou studii, která zapisuje těhotné ženy za méně než 14 týdnů těhotenství. Účastníci budou sledováni až do dvanácti měsíců po porodu. Studie se provádí ve třech venkovských čtvrtích Sindh: Matiari, Tando Muhammad Khan (TMK) a Tharparkar. Tyto regiony zažívají extrémní letní teploty a čelí více sociálně-ekonomickým výzvám, včetně špatné infrastruktury, nejistoty potravin a vysoké míry komplikací pro zdraví matek a novorozenců.

Velikost vzorku

Pro detekci 15% zvýšení rizika LBW u těhotných žen vystavených tepelnému stresu (ve srovnání s neexponovaným, v poměru 1: 2), za předpokladu 80% energie, 5% významnosti a 20% opotřebení, zaregistrujeme 6 000 účastníků. Základní prevalence LBW (26,2%) je odvozena z národního průzkumu výživy v roce 2018 pro venkovský Pákistán. Pro vnořenou fyziologickou substudii se odhaduje požadovaná velikost vzorku k detekci 10% změny markerů (např. Srdeční frekvence, teplota kůže) s 90% výkonem a 5% významností. Avšak účtováním vyšší opotřebení a proveditelnosti najmeme 1 000 žen pro tuto dílčí studii, abychom umožnili adekvátní fyziologické profilování.

Nábor a zápis účastníka

Těhotné ženy budou identifikovány prostřednictvím veřejných zdravotnických zařízení a komunitního dosahu ve spolupráci s pracovníky Lady Health Workers (LHWS). Terénní týmy budou provádět předběžné screening, mapování stránek a zapojení do komunity, aby identifikovaly nově vdané ženy, ženy s 1-2 roky od posledního těhotenství nebo pojetí plánování. Soupravy těhotenství pomůže včasné identifikaci.

Potvrzení bude prováděno prostřednictvím ultrazvuku studijními lékaři v určených studijních kancelářích. Po informovaném souhlasu bude vyplněn formulář náboru. Tyto kanceláře budou sloužit jako střediska pro prenatální hodnocení, ultrazvuk a biologický odběr vzorků. Pro dílčí studii budou účastníci vybráni na základě ochoty nosit zařízení a umožnit sledování teploty kůže. Poskytuje se podpora dopravy.

Postupy sběru dat

Základní hodnocení

Při zápisu bude gestační věk potvrzen pomocí ultrazvuku pomocí délky hrudní koruny plodu, přesné až ± 7 dní (mezirok-21). Údaje o základní linii budou zahrnovat demografii, minulé lékařské a porodnické anamnézy, pracovní a podmínky bydlení a antropometrii. Standardizované 24hodinové stahování stravy budou prováděny během návštěv ANC, zachycení typu jídla, frekvence, sezónnosti a recepty.

Následná hodnocení

Sériové ultrazvuk, Dopplerovy a echokardiografické hodnocení budou následovat při těhotenství 12-14, 18-22, 28-32 a 36-37 týdnů. Pro posouzení anémie, nedostatku železa, gestačního diabetes mellitus (GDM) a dehydratace budou odebrány vzorky krve a moči. Při zápisu a při sledování 28-32 týdnů bude měřeno následující: Kompletní krevní obraz (CBC), HSP-70, C-reaktivní protein (CRP), kortizol, placentární růstový faktor (PLGF), oxytocin a prostaglandin F2a (PGF2a). Vzorky budou zpracovávány pomocí standardizovaných protokolů, přepravovaných v kontejnerech kontrolovaných teplotě (2-8 ° C) a pro analýzu uloženy v AGA Khan University Nutrition Laboratory (NRL), Karáčí.

Monitorování expozice environmentálního prostředí

Okolní vnitřní teplota bude zaznamenána nepřetržitě pomocí loggerů nositelné teploty/vlhkosti. Teploměry vlhkých žárovek Globe poskytují venkovní indexy prostředí, což představuje více faktorů tepelného stresu (např. Radiační teplota, vlhkost, oblečení) a vypočítává WBGT pro každého účastníka během jejich těhotenství.

Podskupina účastníků bude nosit chytré hodinky pro sledování srdeční frekvence, spánku a fyzické aktivity. Teplota kůže bude zaznamenána pomocí protoggerů I-Button, které se nosí v břišních pásech. Tým polního týmu bude dohlížet na funkci zařízení a přenos dat čtrnáct dní.

Doručení a postnatální sledování:

Při porodu, novorozence, délku, obvod ramene středních a upper (MUAC) a obvod hlavy budou zaznamenány vyškoleným personálem do 48 hodin po narození. Systém oznámení o doručení a rutinní volání, když je účastník blízký, zajistí včasné zachycení výsledku.

Pro subkortu bude placentární tkáň a pupeční krev odebrána do 10-15 minut po deliveru, zmrazena a uložena při -80 ° C. Další biospecimens (stolička a sputum) budou archivovány pro budoucí analýzy, včetně epigenetiky.

Dyad matky-infant bude sledován po dobu dvanácti měsíců po deliveru, s měsíční hodnocení antropometrie, postupy krmení, imunizací, morbidity a neurodevelopment.

Měření výsledku

Mezi primární výsledky studie patří výskyt nízké porodní hmotnosti (porodní hmotnost <2 500 g), předčasné porod (narození před 37 dokončenými týdny těhotenství), kojence s malými pro gestacionální věk (SGA), založené na standardech mezirongth-21 a novorozencem malých zranitelných novorozenců (SVN).

Sekundární výsledky budou zahrnovat incidence mrttie, gestační hypertenze, komplikace matky, novorozenecké úmrtnosti a další nepříznivé výsledky sledované během poporodního období

Meziprodukční fyziologické výsledky budou zahrnovat mateřskou srdeční frekvenci, krevní tlak a úroveň aktivity, které budou hodnoceny v dílčím vzorku 1000 účastníků pomocí nositelné technologie monitorování

Školení studijních zaměstnanců a zajištění kvality

Budou najati zkušení místní personál, včetně lékařů, sonologů, zdravotních sester/ porodních asistentek a sběratelů dat. Studijní lékaři budou mít předchozí porodnictví a gynekologii (OBGYN) a nejméně dva roky zkušeností s porodnickým ultrazvukem. Budou absolvovat 3měsíční školení na ultrazvukové a mateřské echokardiografii na Aga Khan University (AKU), spolu s dokončením ultrazvukového kurzu Mezinárodní společnosti ultrazvuku v porodnictví a gynekologii (ISUOG).

Každé stránky studie budou mít tři týmy (dva sběratelé dat a jednoho vedoucího na tým). Centralizované školení bude zahrnovat orientaci na studijní protokoly, přezkum nástroje pro otázky a pokyny pro antropometrii na potravinovou a výživu III (Fanta III). Bude provedena terénní praxe a pilotní studie. Personál provozující nositelná zařízení absolvuje další školení při manipulaci s zařízeními a pravidelné získávání dat.

Mateřská a kojenecká antropometrie bude dodržovat standardy intergrowth-21. Hmotnost matky se měří pomocí SECA 874 U stupnic (přesnost: 0,1 kg). Hmotnost novorozence bude zaznamenána do 48 hodin pomocí kojeneckých měřítek SECA 354. Kojenecká ležící délka bude měřena infantometrem; Obvod hlavy a MUAC budou zaznamenány do nejbližšího milimetru. Veškeré zařízení bude kalibrováno dvakrát týdně. Hmotnost matky bude zaznamenána dvakrát stejným antropometristem a měření kojenců bude prováděna nezávisle dvěma oslepenými antropometristy.

Statistická analýza

Primární analýzy budou používat časově proměnné, distribuované zpoždění a nelineární modely k posouzení souvislostí mezi výsledky tepelného stresu a nepříznivým výsledkem porodu. Expozice tepla bude kvantifikována pomocí univerzálního tepelného indexu klimatu (UTCI) a teploty mokré žárovky (WBGT), přičemž průměrný tepelný index vypočítal napříč gestačními okny (týdenní, měsíční, trimestr a celkové těhotenství). Kategorie expozice budou definovány pomocí prahů distribuce, mezních hodnot založených na literatuře a kumulativních metrik (např. Extrémní tepelné dny> 40 ° C nebo> 45 ° C, expozice v 7 dnech před dodáním a denní teplotní rozsah).

Popisná statistika shrnuje údaje o mateřských, environmentálních a narozeních. Asociace s porodní hmotností budou hodnocena pomocí multivariabilní lineární a logistické regrese, stratifikované trimestru. Generalizované aditivní modely prozkoumají vztahy s nelineárním expozicí. Analýzy citlivosti a mediace vyhodnotí definice tepelného stresu a biologické dráhy (stres, zánět, placentární dysfunkce). Všechny modely se přizpůsobí klíčovým zmatkům.

Zajištění kvality dat

Data budou shromažďována pomocí kapesních zařízení vybavených vyhrazenou aplikací pro sběr dat, což umožňuje zachycení informací o účastnících v reálném čase a při zápisu a sledování. Na konci každého dne budou data přenášena pomocí zabezpečeného připojení k internetu na server AGA Khan University (AKU). V oblastech, kde není přístup k internetu nedostupný, bude vedoucí týmu exportovat data ručně do zařízení chráněného heslem, aby se zajistilo, že se neztratí žádná data. Údaje o životním prostředí z nositelných a fixních zařízení budou pravidelně získávány určeným zaměstnancem a nahrány na server. Všechna data budou archivována v zabezpečeném úložišti s přístupem omezeným prostřednictvím ověřování AKU LAN a přístup uživatele bude spravován podle přiřazených rolí. Systém vzdáleného zálohování, synchronizovaný denně, bude chránit data proti ztrátě nebo korupci.

Pro zajištění kvality dat budou automatizované ověřovací kontroly integrovány do platformy pro zadávání dat, aby se označily hodnoty a nekonzistence mimo rozsah, zejména při antropometrických měřeních a dietních datech. Vyhrazený sonolog bude centrálně dohlížet na polní zobrazovací činnosti a provádět denní hodnocení kvality ultrazvukových, Dopplerových a echokardiografických dat, aby byla zajištěna jasnost obrazu a diagnostickou přesnost. Standardní operační postupy (SOP) budou šířeny do všech studijních týmů a přísně dodržovány ve všech fázích, včetně náboru účastníků, sběru dat, správy dat a analýzy. Biochemické testy budou také dodržovat standardizované protokoly s vhodnými měřeními kontroly kvality.

Etické úvahy

Protokol studie byl přezkoumán a schválen Výborem pro etický přezkum (ERC) univerzity AGA Khan a Národní bioetickou komisí (NBC). Informovaný souhlas bude získán od všech účastníků před zápisem. Během studie budou přísně udržovány důvěrnost dat a soukromí účastníků.

Při každé studii a následné návštěvě budou účastníci vyšetřováni lékaři studie pro jakékoli zdravotní problémy, včetně vysokého krevního tlaku, dehydratace nebo komplikací souvisejících s těhotenstvím. Ti, kteří vyžadují péči, budou odkazovány na příslušná zdravotnická zařízení s podporou dopravy. Pro správu komplikací a mimořádných událostí ve zdravotnických zařízeních budou zavedeny cesty doporučení. Náhodná zjištění, jako jsou abnormality srdečních nebo plodů zjištěných během hodnocení, budou účastníkům zveřejněny a postoupeny ke specializované péči. Údaje o výsledku těhotenství budou shromažďovány pouze se souhlasem účastníka a všechny informace budou důvěrné.