Effect van omgevingswarmtestress op de gezondheid van moeders, foetale en baby's: een cohortonderzoek (BIRTH)

Achtergrond

Anthropogene klimaatverandering heeft geleid tot een significante stijging van de wereldwijde temperaturen, wat resulteert in frequentere, intense en langdurige warmtegebeurtenissen. Deze klimatologische verschuivingen hebben diepgaande gevolgen voor de gezondheid, vooral voor kwetsbare populaties in instellingen met lage middelen. Zwangere vrouwen zijn bijzonder gevoelig, omdat blootstelling aan warmte de thermoregulatie van de moeder en de ontwikkeling van de foetus kan verstoren, wat mogelijk leidt tot complicaties zoals pre-eclampsie, zwangerschapsdiabetes, hypertensieve aandoeningen, cardiovasculaire gebeurtenissen en verhoogde risico's van premature geboorte, lage geboortegewicht (LBW), kleine voor-ultatie (SGA) geboorten (SGA) geboorten (SGA) geboortes, en achterste (SGA) geboorten (SGA) geboorten, en stilstanden, en stilstanden, en stilstanden en storten.

Studies hebben een 1,04-voudige toename van vroeggeboorte-kansen aangegeven per temperatuurstijging van 1 ° C, met nog grotere risico's tijdens warmtegolven. Bovendien zijn associaties waargenomen tussen blootstelling aan warmte en doodgeboorte, aangeboren afwijkingen en zwangerschapsdiabetes. Ondanks groeiend epidemiologisch bewijs, zijn er beperkte gegevens over de biologische mechanismen die deze associaties aansturen, met name in landen met lage en middeninkomen (LMIC's).

Verschillende biologische paden zijn voorgesteld in een poging om de impact van warmte op zwangerschap en geboorte -resultaten te verklaren. Deze omvatten door warmte geïnduceerde hyperthermie in de vroege zwangerschap, die is gekoppeld aan neurale buisdefecten. Er is waargenomen dat blootstelling aan hoge temperaturen placenta -insufficiëntie veroorzaakt als gevolg van veranderde bloedstroom. Chronische uteroplacentale insufficiëntie kan foetale hypoxie en intra -uteriene groeivertraging (IUGR) en kleine pasgeborenen (SGA) veroorzaken. De door hittestress geïnduceerde routes omvatten ook oxidatieve stress, ontsteking en afgifte van prostaglandine. In de late zwangerschap kan blootstelling aan warmte vroege arbeid en vroeggeboorte veroorzaken door afgifte van oxytocine en prostaglandines. Verhoogde temperatuur van de moederkern kan de foetale oxygenatie en groei aantasten door de bloedstroom van de baarmoeder te herverdelen.

Studie Rationale

Ondanks de groeiende bezorgdheid over de impact van extreme hitte op de gezondheid van moeders en de foetale gezondheid, blijven bewijsmateriaal over de biologische paden bij mensen schaars en inconsistent, grotendeels te wijten aan uitdagingen bij het isoleren van hittestress als een onafhankelijke blootstelling tijdens de zwangerschap. Hoewel dierstudies en beperkt menselijk experimenteel onderzoek fysiologische veranderingen hebben geïdentificeerd onder hittestress, blijven de specifieke pathofysiologische mechanismen die de blootstelling aan warmte verbinden aan ongunstige zwangerschap en geboorte -resultaten bij mensen slecht begrepen. Met name komt het meeste beschikbare bewijs af uit landen met een hoog inkomen, ondanks het feit dat de last van vroeggeboorte, doodgeboorte en foetale groeibeperking onevenredig hoger is in landen met een laag en gemiddeld inkomen (LMIC's).

Deze studie heeft als doel deze hiaten aan te pakken door de potentiële biologische paden te onderzoeken die de blootstelling aan warmte verbinden aan ongunstige maternale en geboorte-resultaten in een risicovolle LMIC-setting. In de provincie Sindh van Pakistan, waar deze studie is gebaseerd, worden zwangere vrouwen vaak blootgesteld aan extreme temperaturen zowel buiten als binnen. Ze voeren vaak handmatig agrarisch werk aan, zorgen voor vee en voeren huishoudelijke klusjes uit zoals koken over open branden, vaak zonder toegang tot koelmechanismen. Deze combinatie van fysieke inspanning, blootstelling aan warmte en structurele kwetsbaarheid plaatst ze met een verhoogd risico.

Studiedoelstellingen

1. Om de associatie te bepalen tussen blootstelling aan het milieu tijdens de zwangerschap en ongunstige geboorte -resultaten, waaronder LBW, premature geboorte, SGA en doodgeboorte.
2. Om de biologische mechanismen te onderzoeken die de blootstelling van warmte aan ongunstige zwangerschapsresultaten koppelen, gericht op thermoregulatie, ontsteking, cardiovasculaire spanning en placenta -bloedstroom.
3. Om te beoordelen of maternale kenmerken zoals voedingsstatus en sociaal-demografie de effecten van blootstelling aan warmte op zwangerschapsresultaten wijzigen.

Methoden

Studieontwerp- en studiesites

Dit is een prospectieve cohortstudie die zwangere vrouwen inschrijft bij minder dan 14 weken zwangerschap. Deelnemers worden gevolgd tot twaalf maanden na de bevalling. De studie wordt uitgevoerd in drie landelijke districten van Sindh: Matiari, Tando Muhammad Khan (TMK) en Tharparkar. Deze regio's ervaren extreme zomertemperaturen en worden geconfronteerd met meerdere sociaal-economische uitdagingen, waaronder een slechte infrastructuur, voedselonzekerheid en hoge percentages van complicaties voor moeders en neonatale gezondheid.

Steekproefgrootte

Om een ​​toename van 15% in het LBW -risico bij zwangere vrouwen te detecteren die worden blootgesteld aan hittestress (vergeleken met niet -blootgesteld, in een verhouding van 1: 2), uitgaande van 80% vermogen, 5% significantie en 20% slijtage, zullen we 6000 deelnemers inschrijven. De baseline LBW -prevalentie (26,2%) is afgeleid van de National Nutrition Survey 2018 voor landelijk Pakistan. Voor de geneste fysiologische substudie wordt de vereiste steekproefomvang om een ​​verandering van 10% in markers (bijvoorbeeld hartslag, huidtemperatuur) te detecteren met 90% vermogen en 5% significantie geschat bij deelnemers. Accounting voor een hoger slijtage en haalbaarheid, zullen we echter 1.000 vrouwen werven voor deze substudie om adequate fysiologische profilering mogelijk te maken.

Werving en inschrijving van deelnemers

Zwangere vrouwen zullen worden geïdentificeerd via volksgezondheidsfaciliteiten en gemeenschapsbereik in samenwerking met Lady Health Workers (LHWS). Veldteams zullen voorlopige screening, sitemapping en gemeenschapsbetrokkenheid uitvoeren om pas getrouwde vrouwen te identificeren, mensen met 1-2 jaar sinds hun laatste zwangerschap, of die planningconceptie. Zwangerschapstestkits zullen vroege identificatie helpen.

Bevestiging zal worden uitgevoerd via echografie door onderzoeksartsen bij aangewezen onderzoekskantoren. Na geïnformeerde toestemming zal een wervingsformulier worden ingevuld. Deze kantoren zullen dienen als centra voor prenatale beoordeling, echografie en biologische bemonstering. Voor de substudie zullen deelnemers worden geselecteerd op basis van de bereidheid om apparaten te dragen en de monitoring van de huidtemperatuur toe te staan. Transportondersteuning zal worden geboden.

Procedures voor gegevensverzameling

Baseline beoordelingen

Bij de inschrijving zal de zwangerschapsduur worden bevestigd via echografie met behulp van de lengte van de foetale kroon, nauwkeurig tot ± 7 dagen (intergrowth-21e). Baseline -gegevens omvatten demografie, medische en verloskundige geschiedenis, werk- en huisvestingsomstandigheden en antropometrie. Gestandaardiseerde 24-uurs dieetherinneringen zullen worden uitgevoerd tijdens ANC-bezoeken, het vastleggen van maaltijdtype, frequentie, seizoensgebondenheid en recepten.

Vervolgbeoordelingen

Seriële echografie, Doppler en echocardiografische beoordelingen zullen volgen op 12-14, 18-22, 28-32 en 36-37 weken zwangerschap. Maternaal bloed- en urinemonsters zullen worden verzameld om bloedarmoede, ijzertekort, zwangerschapsdiabetes mellitus (GDM) en uitdroging te beoordelen. Bij de inschrijving en na 28-32 weken follow-up wordt het volgende gemeten: compleet bloedtelling (CBC), HSP-70, C-reactief eiwit (CRP), cortisol, placentale groeifactor (PLGF), oxytocine en prostaglandine F2α (PGF2a). Monsters worden behandeld met behulp van gestandaardiseerde protocollen, getransporteerd in temperatuurgecontroleerde containers (2-8 ° C) en opgeslagen bij het Aga Khan University Nutrition Research Laboratory (NRL), Karachi, voor analyse.

Monitoring van milieublootstelling

Ambient binnentemperatuur zal continu worden geregistreerd met behulp van slijtage-/vochtigheidsloggers. Natte lampbol thermometers zullen outdoor milieu -indices bieden, rekening houdend met meerdere hittestressfactoren (bijvoorbeeld stralende temperatuur, vochtigheid, kleding) en om WBGT voor elke deelnemer tijdens hun zwangerschap te berekenen.

Een subset van deelnemers zal smartwatches dragen om de hartslag, slaap en fysieke activiteit te controleren. Huidtemperatuur wordt geregistreerd met behulp van I-Button Loggers gedragen in buikgordels. Een veldteam zal toezicht houden op de apparaatfunctie en gegevensoverdracht tweewekelijks.

Levering en postnatale follow-up:

Bij levering, pasgeboren gewicht, lengte, mid-upper armomtrek (MUAC) en hoofdomtrek worden binnen 48 uur na de geboorte geregistreerd door getraind personeel. Een leveringsmeldingssysteem en routinematige oproepen wanneer de deelnemer op korte termijn is, zorgt voor een tijdige uitkomstopvang.

Voor een sub-cohort worden placentaweefsel en navelstrengbloed binnen 10-15 minuten na aflevering, snap-bevroren en opgeslagen bij -80 ° C verzameld. Extra biospecimens (ontlasting en sputum) zullen worden gearchiveerd voor toekomstige analyses, waaronder epigenetica.

De moeder-infant dyade wordt gedurende twaalf maanden na de levering gevolgd, met maandelijkse beoordelingen van antropometrie, voedingspraktijken, immunisatie, morbiditeit en neurologische ontwikkeling.

Uitkomstmaten

De primaire resultaten van de studie omvatten de incidentie van een laag geboortegewicht (geboortegewicht <2.500 g), vroeggeboorte (geboorte vóór 37 voltooide weken van zwangerschap), kleine-voor-dure leeftijd (SGA) zuigelingen, gebaseerd op intergrowth-21ste normen en kleine kwetsbare pasgeborenen (SVN).

De secundaire resultaten omvatten de incidentie van doodgeboorte, zwangerschapshypertensie, moederlijke complicaties, neonatale sterfte en andere ongunstige resultaten die tijdens de postpartum -periode worden gevolgd

Tussenliggende fysiologische resultaten omvatten de hartslag van de moeder, de bloeddruk en activiteitsniveaus, die zullen worden beoordeeld in een subsample van 1000 deelnemers met behulp van draagbare monitoringtechnologie

Training van studiepersoneel en kwaliteitsborging

Ervaren lokaal personeel, waaronder artsen, sonologen, verpleegkundigen/ verloskundigen en gegevensverzamelaars, zullen worden aangenomen. Studieartsen zullen eerdere Obstetrie en Gynaecologie (OBGYN) training hebben en ten minste twee jaar ervaring in verloskundige echografie. Ze zullen een 3 maanden durende training krijgen in echografie en moederlijke echocardiografie aan de Aga Khan University (AKU), naast voltooiing van de International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynaecology (ISUOG) Ultrasound Course.

Elke studiesite heeft drie teams (twee gegevensverzamelaars en één supervisor per team). Gecentraliseerde training omvat de oriëntatie van de studieprotocollen, een vraag-per-vraagtoolreview en antropometrie-training per voedsel- en voeding Technical Assistance III (Fanta III) richtlijnen. Veldpraktijk en pilotstudie zullen worden uitgevoerd. Personeel dat de draagbare apparaten beheert, krijgt extra training in het omgaan met de apparaten en het regelmatig ophalen van gegevens.

Anthropometrie van moeder- en baby's volgt op intergrowth-21ste normen. Het gewicht van de moeder wordt gemeten met SECA 874 U -schalen (precisie: 0,1 kg). Pasgeboren gewicht zal binnen 48 uur worden geregistreerd met SECA 354 babyschalen. Levenlengte baby zal worden gemeten met een infantometer; Hoofdomtrek en MUAC worden opgenomen tot de dichtstbijzijnde millimeter. Alle apparatuur wordt tweewekelijks gekalibreerd. Het gewicht van de moeder zal tweemaal worden geregistreerd door dezelfde antropometrist en babymetingen worden onafhankelijk genomen door twee verblinde antropometristen.

Statistische analyse

Primaire analyses zullen tijdsafhankelijke, gedistribueerde vertraging en niet-lineaire modellen gebruiken om associaties tussen hittestress en ongunstige geboorteresultaten te beoordelen. Warmte -blootstelling zal worden gekwantificeerd met behulp van de Universal Thermal Climate Index (UTCI) en natte bolboltemperatuur (WBGT), met de gemiddelde warmte -index berekend over zwangerschapsvensters (wekelijks, maandelijks, trimester en totale zwangerschap). Blootstellingscategorieën worden gedefinieerd met behulp van distributiedrempels, op literatuur gebaseerde grenswaarden en cumulatieve metrieken (bijv. Extreme warmtedagen> 40 ° C of> 45 ° C, blootstelling in de 7 dagen vóór de levering en dagtemperatuurbereik).

Beschrijvende statistieken zullen de moeder-, milieu- en geboortegegevens samenvatten. Associaties met geboortegewicht zullen worden beoordeeld met behulp van multivariabele lineaire en logistieke regressies, gestratificeerd door trimester. Gegeneraliseerde additieve modellen zullen niet-lineaire belichting-uitkomstrelaties onderzoeken. Gevoeligheids- en bemiddelingsanalyses zullen respectievelijk de definities van hittestress en biologische routes evalueren (stress, ontsteking, placentale disfunctie). Alle modellen zullen zich aanpassen voor belangrijke confounders.

Gegevenskwaliteitsborging

Gegevens worden verzameld met behulp van handheld-apparaten die zijn uitgerust met een speciale toepassing voor gegevensverzameling, waardoor realtime vastlegging en veilige opslag van deelnemersinformatie bij inschrijving en follow-up mogelijk wordt. Aan het einde van elke dag worden gegevens verzonden via een veilige internetverbinding met de Aga Khan University (AKU) -server. In gebieden waar internettoegang niet beschikbaar is, zal de teamleider de gegevens handmatig exporteren naar een wachtwoord beveiligd apparaat om ervoor te zorgen dat er geen gegevens verloren gaan. Omgevingsgegevens van draagbare en vaste apparaten worden periodiek opgehaald door aangewezen personeel en worden geüpload naar de server. Alle gegevens worden gearchiveerd in een beveiligde repository met toegang beperkt via AKU LAN -authenticatie en gebruikerstoegang wordt beheerd volgens toegewezen rollen. Een externe back -upsysteem, dagelijks gesynchroniseerd, zal gegevens beschermen tegen verlies of corruptie.

Om de gegevenskwaliteit te waarborgen, worden geautomatiseerde validatiecontroles geïntegreerd in het platform voor gegevensinvoer om buiten-range waarden en inconsistenties te markeren, met name in antropometrische metingen en voedingsgegevens. Een toegewijde sonoloog zal centraal toezicht houden op veldgebaseerde beeldvormingsactiviteiten en dagelijkse kwaliteitsbeoordelingen uitvoeren van echografie-, Doppler- en echocardiografiegegevens om beeldhelderheid en diagnostische nauwkeurigheid te waarborgen. Standaard operationele procedures (SOP's) zullen worden verspreid naar alle studieteams en strikt gevolgd in alle fasen, inclusief werving van deelnemers, gegevensverzameling, gegevensbeheer en analyse. Biochemische testen zullen zich ook houden aan gestandaardiseerde protocollen met geschikte interne kwaliteitscontrolemaatregelen.

Ethische overwegingen

Het studieprotocol is beoordeeld en goedgekeurd door de Ethical Review Committee (ERC) van de Aga Khan University en National Biethics Committee (NBC). Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers voorafgaand aan de inschrijving. Gegevens vertrouwelijkheid en privacy van deelnemers zullen tijdens het onderzoek strikt worden gehandhaafd.

Bij elke studie en follow-upbezoek worden deelnemers gescreend door artsen op het gebied van gezondheidsproblemen, waaronder hoge bloeddruk, uitdroging of zwangerschapsgerelateerde complicaties. Degenen die zorg nodig hebben, worden doorverwezen naar geschikte zorginstellingen met transportondersteuning. Verwijzingspaden zullen aanwezig zijn voor het beheren van complicaties en noodsituaties bij zorginstellingen. Incidentele bevindingen, zoals hart- of foetale afwijkingen die tijdens de beoordelingen worden gedetecteerd, worden aan de deelnemers bekendgemaakt en doorverwezen voor gespecialiseerde zorg. Zwangerschapsuitkomstgegevens worden alleen verzameld met toestemming van de deelnemers en alle informatie wordt vertrouwelijk gehouden.