모성, 태아 및 유아 건강에 대한 환경 열 스트레스의 영향 : 코호트 연구 (BIRTH)

배경

인위적인 기후 변화로 인해 전 세계 온도가 크게 증가하여 더 빈번하고 강렬하며 장기간 열 사건이 발생했습니다. 이러한 기후 변화는 특히 자원이 적은 환경에서 취약한 인구에 대한 심각한 건강에 영향을 미칩니다. 열 노출이 모체 온도 조절 및 태아 발달을 방해 할 수 있으며, 자간전증, 임신성 당뇨병, 고혈압 장애, 심혈관 사건 및 조기 출생, 저체중 체중 (LBW), 소규모 생식기 (SGA) 출생 위험 증가와 같은 합병증으로 이어질 수 있기 때문에 임산부는 특히 민감합니다.

연구에 따르면 온도가 1 ° C 당 조산 확률이 1.04 배 증가했으며 열파 중에는 더 큰 위험이 있습니다. 또한, 열 노출과 사산, 선천성 이상 및 임신성 당뇨병 사이의 연관성이 관찰되었습니다. 역학적 증거가 증가 함에도 불구하고, 특히 저소득 및 중간 소득 국가 (LMIC)에서 이러한 연관성을 주도하는 생물학적 메커니즘에 대한 데이터가 제한되어 있습니다.

열이 임신 및 출생 결과에 미치는 영향을 설명하기 위해 몇 가지 생물학적 경로가 제안되었습니다. 여기에는 신경관 결함과 관련된 임신 초기의 열 유발 고열이 포함됩니다. 고온에 대한 노출은 혈류가 변경되어 태반 부전을 유도하는 것으로 관찰되었습니다. 만성 자궁 경자가 부족은 태아 저산소증과 자궁 내 성장 지연 (IUGR)과 임신 연령 (SGA) 신생아의 경우 작을 수 있습니다. 열 스트레스 유도 경로는 또한 산화 스트레스, 염증 및 프로스타글란딘 방출을 포함한다. 임신 후반에 열 노출은 옥시토신과 프로스타글란딘의 방출을 통해 초기 노동과 조산을 유도 할 수 있습니다. 모체 코어 온도가 증가하면 자궁에서 혈류를 재분배함으로써 태아 산소화 및 성장을 손상시킬 수 있습니다.

근거 연구

모체 및 태아 건강에 대한 극심한 열의 영향에 대한 우려가 커지고 있음에도 불구하고, 인간의 생물학적 경로에 대한 증거는 임신 중 독립적 인 노출로서 열 스트레스를 분리하는 데있어 어려움으로 인해 희박하고 일관성이 없습니다. 동물 연구와 제한된 인간 실험 연구는 열 스트레스 하에서 생리 학적 변화를 확인했지만, 인간의 불리한 임신 및 출생 결과를 연결하는 특정 병리 생리 학적 메커니즘은 잘 이해되지 않았다. 특히, 대부분의 이용 가능한 증거는 조산, 사산 및 태아 성장 제한의 부담이 저소득 및 중간 소득 국가 (LMIC)에서 불균형 적으로 더 높다는 사실에도 불구하고 고소득 국가에서 비롯됩니다.

이 연구는 고위험 LMIC 환경에서 불의 모체 및 출생 결과에 열 노출을 연결하는 잠재적 인 생물학적 경로를 탐구함으로써 이러한 격차를 해결하는 것을 목표로합니다. 이 연구가 기반을 둔 파키스탄의 신드 지방에서 임산부는 자주 야외와 실내에서 극한의 온도에 노출됩니다. 그들은 종종 수동 농업 작업에 참여하고, 가축을 돌보고, 종종 냉각 메커니즘에 접근 할 수없는 개방형 화재로 요리하는 것과 같은 가정용 집안일을 수행합니다. 이러한 물리 운동, 열 노출 및 구조적 취약성의 조합은 위험이 높아지게됩니다.

연구 목표

1. LBW, 조산, SGA 및 사산을 포함한 임신 중 환경 열 노출과 불리한 출생 결과 사이의 연관성을 결정합니다.
2. 열 노출을 불리한 임신 결과에 연결하는 생물학적 메커니즘을 조사하여 온도 조절, 염증, 심혈관 균주 및 태반 혈류에 중점을 둡니다.
3. 영양 상태 및 사회 인구 통계와 같은 모체 특성이 임신 결과에 대한 열 노출의 영향을 수정하는지 여부를 평가합니다.

행동 양식

연구 설계 및 연구 사이트

이것은 임신 14 주 미만의 임신 한 여성을 등록하는 전향 적 코호트 연구입니다. 참가자는 산후 12 개월까지 따를 것입니다. 이 연구는 Sindh의 3 개의 시골 지역에서 수행됩니다 : Matiari, Tando Muhammad Khan (TMK) 및 Tharparkar. 이 지역은 극심한 여름 온도를 경험하고 인프라가 열악한 인프라, 식량 불안, 모성 및 신생아 건강 합병증을 포함한 여러 사회 경제적 문제에 직면합니다.

샘플 크기

열 스트레스에 노출 된 임산부 (1 : 2 비율과 비교하여) 80%의 전력, 5% 유의성 및 20% 마모를 가정하면 6,000 명의 참가자를 등록 할 것입니다. 기준 LBW 유병률 (26.2%)은 2018 년 파키스탄 농촌 지역 영양 조사에서 파생되었습니다. 중첩 생리 학적 하위 연구의 경우, 참가자에게는 90% 전력 및 5% 유의성을 갖는 마커의 10% 변화 (예 : 심박수, 피부 온도)를 감지하는 데 필요한 샘플 크기가 추정됩니다. 그러나, 더 높은 마멸과 타당성을 설명하면서, 우리는 적절한 생리 학적 프로파일 링을 허용하기 위해이 하위 연구를 위해 1,000 명의 여성을 모집 할 것입니다.

참가자 채용 및 등록

임산부는 Lady Health Workers (LHW)와 협력하여 공중 보건 시설 및 지역 사회 봉사 활동을 통해 확인됩니다. 현장 팀은 예비 선별 검사, 현장지도 및 지역 사회 참여를 수행하여 새로 결혼 한 여성, 마지막 임신 이후 1-2 년이 지난 여성 또는 계획 개념을 계획합니다. 임신 테스트 키트는 조기 식별에 도움이됩니다.

확인은 지정된 연구 사무소의 연구 의사에 의해 초음파를 통해 수행됩니다. 사전 동의 후에 채용 양식이 완료됩니다. 이 사무실은 산전 평가, 초음파 및 생물학적 샘플링의 센터 역할을합니다. 하위 연구의 경우 참가자는 장치를 착용하고 피부 온도 모니터링을 허용하려는 의지에 따라 선정됩니다. 운송 지원이 제공됩니다.

데이터 수집 절차

기준 평가

등록시, 임신 연령은 태아 크라운 엉덩이 길이를 사용하여 초음파를 통해 확인됩니다. 기준 데이터에는 인구 통계, 과거 의료 및 산과력, 작업 및 주택 조건 및 인체 측정법이 포함됩니다. ANC 방문 중에 표준화 된 24 시간식이 리콜은 식사 유형, 빈도, 계절성 및 레시피를 포착합니다.

후속 평가

연속 초음파, 도플러 및 심 초음파 평가는 12-14, 18-22, 28-32 및 36-37 주 임신에 따릅니다. 모체 혈액 및 소변 샘플은 빈혈, 철분 결핍, 임신성 당뇨병 (GDM) 및 탈수를 평가하기 위해 수집됩니다. 등록 및 28-32 주에 추적 관찰에 따라 다음을 측정 할 것입니다 : 완전 혈액 수 (CBC), HSP-70, C- 반응성 단백질 (CRP), 코티솔, 태반 성장 인자 (PLGF), 옥시토신 및 프로스타글란딘 F2α (PGF2α). 샘플은 표준화 된 프로토콜을 사용하여 처리하고, 온도 제어 용기 (2-8 ° C)로 운반하고 카라치의 AGA Khan University Nutrition Research Laboratory (NRL)에 분석을 위해 저장됩니다.

환경 노출 모니터링

주변 실내 온도는 웨어러블 온도/습도 로거를 사용하여 지속적으로 기록됩니다. 습식 전구 지구 온도계는 야외 환경 지수를 제공하고, 다중 열 스트레스 계수 (예 : 복사 온도, 습도, 의류)를 설명하고 임신 내내 각 참가자의 WBGT를 계산합니다.

참가자의 하위 집합은 스마트 워치를 착용하여 심박수, 수면 및 신체 활동을 모니터링합니다. 피부 온도는 복부 벨트에 착용 된 i-button 로거를 사용하여 기록됩니다. 현장 팀은 장치 기능과 데이터 전송을 매일 밤에 감독합니다.

전달 및 산후 후속 조치 :

분만시, 신생아 체중, 길이, 중간 팔 둘레 (MUAC) 및 머리 둘레는 48 시간 이내에 훈련 된 직원에 의해 기록됩니다. 참가자가 단기간에있을 때 배송 알림 시스템 및 일상적인 호출은시기 적절한 결과 캡처를 보장합니다.

하위 코호트의 경우, 배달 후 10-15 분 이내에 태반 조직 및 제대 혈액을 수집하고 -80 ° C에 저장합니다. 추가 바이오 피시 멘 (Stool and Sputum)은 후성 유전학을 포함한 향후 분석을 위해 보관됩니다.

수수께끼의 Dyad는 배송 후 12 개월 동안 이어질 것이며, 인체 측정법, 사료 공급 관행, 예방 접종, 이환율 및 신경 발달에 대한 월별 평가와 함께 이어질 것입니다.

결과 측정

이 연구의 주요 결과에는 저체중의 발생률 (출생 체중 <2,500g), 조산 (임신 37 주 전의 출생), 성장 21 표준, 소규모 취약한 신생아 (SVN)를 기반으로 한 소규모 연령 (SGA) 유아 (SGA) 유아 (SGA) 영아가 포함됩니다.

2 차 결과에는 사산, 임신 고혈압, 모체 합병증, 신생아 사망률 및 산후 기간 동안 추적 된 기타 부작용이 포함됩니다.

중간 생리 학적 결과에는 모성 심박수, 혈압 및 활동 수준이 포함되며, 이는 웨어러블 모니터링 기술을 사용하여 1000 명의 참가자의 하위 샘플에서 평가됩니다.

학습 직원의 교육 및 품질 보증

의사, 소인 소인, 간호사/ 조산사 및 데이터 수집가를 포함한 숙련 된 현지 직원이 고용 될 것입니다. 연구 의사는 사전 산부인과 및 부인과 (OBGYN) 훈련과 산부인과 초음파에 대한 2 년 이상의 경험을 갖게됩니다. 그들은 아가 칸 대학교 (AGA Khan University)에서 초음파 및 모체 심장 초음파 검사에 대한 3 개월간의 훈련을 받고 산부인과의 국제 초음파 협회 (ISUOG) 초음파 코스의 완성과 함께 3 개월간의 훈련을 받게 될 것입니다.

각 학습 현장에는 3 개의 팀 (2 개의 데이터 수집가와 팀당 1 명의 감독자)이 있습니다. 중앙 교육에는 연구 프로토콜에 대한 오리엔테이션, 질문 별 질문 도구 검토 및 식품 및 영양 기술 지원 III (Fanta III) 지침 당 인체 측정 교육이 포함됩니다. 현장 실무 및 파일럿 연구가 수행됩니다. 웨어러블 장치를 운영하는 직원은 장치 처리 및 정기 데이터 검색에 대한 추가 교육을받습니다.

모성 및 유아 인류 측정법은 Intergrowth-21 차 표준을 따릅니다. 모체 무게는 SECA 874 U 척도 (정밀 : 0.1 kg)로 측정됩니다. 신생아 체중은 SECA 354 영아 척도를 사용하여 48 시간 이내에 기록됩니다. 유아 휴식 길이는 유아계로 측정됩니다. 머리 둘레와 MUAC는 가장 가까운 밀리미터에 기록됩니다. 모든 장비는 격주로 교정됩니다. 모체 체중은 동일한 의인화 주의자에 의해 두 번 기록 될 것이며, 영아 측정은 두 명의 눈을 멀게 한 인체 측정 자에 의해 독립적으로 취해집니다.

통계 분석

1 차 분석은 시간 변동, 분산 지연 및 비선형 모델을 사용하여 열 스트레스와 불리한 출생 결과 사이의 연관성을 평가합니다. 열 노출은 UTCI (Universal Thermal Climate Index) 및 WBGT (Were Ever)를 사용하여 정량화되며, 평균 열 지수는 임신 창 (주간, 월, 삼 분기 및 총 임신)에 걸쳐 계산됩니다. 노출 범주는 분포 임계 값, 문헌 기반 컷오프 및 누적 메트릭을 사용하여 정의됩니다 (예 : 전달 전 7 일 동안의 노출 및 주변 온도 범위는 극심한 열 일> 40 ° C 또는> 45 ° C).

설명 통계는 모성, 환경 및 출생 데이터를 요약합니다. 출생 체중과의 연관성은 다 변수 선형 및 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 평가 될 것입니다. 일반화 된 첨가제 모델은 비선형 노출 결과 관계를 탐색합니다. 민감도 및 중재 분석은 각각 열 스트레스 정의 및 생물학적 경로 (스트레스, 염증, 태반 기능 장애)를 평가합니다. 모든 모델은 주요 혼란자를 조정합니다.

데이터 품질 보증

데이터는 전용 데이터 수집 애플리케이션이 장착 된 핸드 헬드 장치를 사용하여 수집하여 등록 및 후속 조치시 참가자 정보를 실시간으로 캡처하고 보안 할 수 있습니다. 매일 결국 데이터는 AGA Khan University (AKU) 서버에 대한 안전한 인터넷 연결을 통해 전송됩니다. 인터넷 액세스를 사용할 수없는 영역에서 팀 리더는 데이터를 비밀번호로 보호 된 장치로 수동으로 내보내려면 데이터 손실이 없도록합니다. 웨어러블 및 고정 장치의 환경 데이터는 지정된 직원에 의해 정기적으로 검색되고 서버에 업로드됩니다. 모든 데이터는 AKU LAN 인증을 통해 액세스가 제한된 보안 저장소에 보관되며, 할당 된 역할에 따라 사용자 액세스가 관리됩니다. 매일 동기화 된 원격 백업 시스템은 손실 또는 손실로부터 데이터를 보호합니다.

데이터 품질을 보장하기 위해 자동 유효성 검사 검사는 데이터 입력 플랫폼에 통합되어 특히 인체 측정 및식이 데이터에서 범위 외 값 및 불일치를 표시합니다. 전담 소인 학자는 현장 기반 이미징 활동을 중앙에서 감독하고 초음파, 도플러 및 심 초음파 데이터의 일일 품질 평가를 수행하여 이미지 선명도 및 진단 정확도를 보장합니다. 표준 운영 절차 (SOPS)는 모든 학습 팀에게 전파되고 참가자 모집, 데이터 수집, 데이터 관리 및 분석을 포함한 모든 단계에서 엄격하게 추적됩니다. 생화학 적 분석법은 또한 적절한 내부 품질 관리 측정을 갖춘 표준화 된 프로토콜을 준수 할 것입니다.

윤리적 고려 사항

연구 프로토콜은 Aga Khan University 및 National Bioethics Committee (NBC)의 ERC (Ethical Review Committee)에 의해 검토되고 승인되었습니다. 사전 동의는 등록 전에 모든 참가자로부터 얻습니다. 데이터 기밀 및 참가자 프라이버시는 연구 전반에 걸쳐 엄격하게 유지 될 것입니다.

각 연구 및 후속 방문에서 참가자는 고혈압, 탈수 또는 임신 관련 합병증을 포함한 건강 문제에 대해 연구 의사가 선별합니다. 치료가 필요한 사람들은 운송 지원이있는 적절한 의료 시설을 참조합니다. 의료 시설에서 합병증과 비상 사태를 관리하기위한 추천 경로가 마련 될 것입니다. 평가 중에 검출 된 심장 또는 태아 이상과 같은 부수적 인 결과는 참가자에게 공개되며 전문 치료를 위해 언급됩니다. 임신 결과 데이터는 참가자 동의서 만 수집되며 모든 정보는 기밀로 유지됩니다.