Wpływ stresu cieplnego środowiska na zdrowie matki, płodu i niemowląt: badanie kohortowe (BIRTH)

Tło

Antropogeniczne zmiany klimatu doprowadziły do ​​znacznego wzrostu globalnych temperatur, co powoduje częstsze, intensywne i przedłużone zdarzenia cieplne. Te zmiany klimatyczne mają głębokie konsekwencje zdrowotne, szczególnie w przypadku wrażliwych populacji w warunkach niskiego zakresu. Kobiety w ciąży są szczególnie podatne, ponieważ ekspozycja na ciepło może zakłócać termoregulację matki i rozwój płodu, potencjalnie prowadząc do powikłań, takich jak stan przedrzucawkowy, cukrzyca ciążowa, zaburzenia nadciśnienia, zdarzenia sercowo-naczyniowe i zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego, niski poziom urodzeń (LBW), małe nagranie (SGA) i wciąż poród.

Badania wykazały 1,04-krotny wzrost szans urodzenia przedwczesnych na wzrost temperatury o 1 ° C, z jeszcze większym ryzykiem podczas fal cieplnych. Ponadto zaobserwowano skojarzenia między ekspozycją na ciepło a porodem, wrodzone anomalie i cukrzycą ciążową. Pomimo rosnących dowodów epidemiologicznych, istnieją ograniczone dane na temat mechanizmów biologicznych napędzających te powiązania, szczególnie w krajach o niskim i średnim dochodzie (LMICS).

Zaproponowano kilka szlaków biologicznych w celu wyjaśnienia wpływu ciepła na ciążę i wyniki porodu. Obejmują one hipertermię indukowaną ciepłem we wczesnej ciąży, która została powiązana z wadami metwy nerwowej. Zaobserwowano ekspozycję na wysokie temperatury w celu wywołania niewydolności łożyska z powodu zmienionego przepływu krwi. Przewlekła niewydolność macicy może powodować niedotlenienie płodu i opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego (IUGR) i małe dla noworodków ciążowych (SGA). Szlaki wywołane stresem cieplnym obejmują również stres oksydacyjny, stan zapalny i uwalnianie prostaglandyn. W późnej ciąży ekspozycja na ciepło może wywoływać wczesną poród i poród przedwczesny poprzez uwalnianie oksytocyny i prostaglandyn. Zwiększona temperatura rdzenia matki może zaburzyć natlenienie i wzrost płodu poprzez redystrybucję przepływu krwi od macicy.

Badaj uzasadnienie

Pomimo rosnące zaniepokojenie wpływem ekstremalnego ciepła na zdrowie matki i płodu, dowody na szlaki biologiczne u ludzi pozostają rzadkie i niespójne, głównie z powodu wyzwań w izolowaniu stresu cieplnego jako niezależnej ekspozycji podczas ciąży. Podczas gdy badania na zwierzętach i ograniczone badania eksperymentalne na ludziach zidentyfikowały zmiany fizjologiczne pod stresem cieplnym, specyficzne mechanizmy patofizjologiczne łączące ekspozycję na ciepło z niekorzystnymi ciążami i wynikami urodzeń u ludzi pozostają słabo poznane. W szczególności większość dostępnych dowodów wynika z krajów o wysokich dochodach, pomimo faktu, że ciężar porodu przedwczesnego, porodu i ograniczenia wzrostu płodu są nieproporcjonalnie wyższe w krajach o niskim i średnim dochodzie (LMICS).

Niniejsze badanie ma na celu rozwiązanie tych luk poprzez badanie potencjalnych szlaków biologicznych łączących ekspozycję na ciepło z niekorzystnymi wynikami matek i porodu w warunkach LMIC wysokiego ryzyka. W prowincji Sindh w Pakistanie, gdzie opiera się na tym badaniu, kobiety w ciąży są często narażone na ekstremalne temperatury zarówno na zewnątrz, jak i w pomieszczeniu. Często angażują się w ręczne prace rolnicze, dbają o zwierzęta gospodarskie i wykonują obowiązki domowe, takie jak gotowanie na otwartych pożarach, często bez dostępu do mechanizmów chłodzenia. Ta kombinacja wysiłku fizycznego, ekspozycji na ciepło i podatności strukturalnej naraża je na zwiększone ryzyko.

Cele badań

1. Aby określić związek między ekspozycją na ciepło środowiska podczas ciąży a niekorzystnymi wynikami porodu, w tym LBW, porodem przedwczesnym, SGA i porodem.
2. Aby zbadać mechanizmy biologiczne łączące ekspozycję ciepła z wynikami niepożądanymi ciążami, koncentrując się na termoregulacji, zapaleniu, szczepu sercowo -naczyniowym i łożysku krwi.
3. Aby ocenić, czy cechy matki, takie jak stan żywieniowy i społeczno-demografia, modyfikuj wpływ ekspozycji na ciepło na wyniki ciąży.

Metody

Witryny projektowania i badań

Jest to prospektywne badanie kohortowe rejestracyjne kobiety w ciąży w mniej niż 14 tygodniach ciąży. Uczestnicy będą obserwowani do dwunastu miesięcy po porodzie. Badanie przeprowadzono w trzech wiejskich dzielnicach Sindh: Matiari, Tando Muhammad Khan (TMK) i Tharparkar. Regiony te doświadczają ekstremalnych letnich temperatur i napotykają wiele wyzwań społeczno-ekonomicznych, w tym słabą infrastrukturę, brak bezpieczeństwa żywnościowego oraz wysokie wskaźniki powikłań zdrowotnych matek i noworodków.

Wielkość próbki

Aby wykryć 15% wzrost ryzyka LBW wśród kobiet w ciąży narażonych na stres cieplny (w porównaniu z nienaświetlonym, w stosunku 1: 2), zakładając moc 80%, 5% istotności i 20% ścierania, zapisamy 6000 uczestników. Podstawowa rozpowszechnienie LBW (26,2%) pochodzi z National Nutrition Survey w Rural Pakistan 2018. W przypadku zagnieżdżonego fizjologicznego podstępności wymagana wielkość próby wykryć 10% zmianę markerów (np. Tętno, temperaturę skóry) o mocy 90% i 5% istotności szacuje się u uczestników. Jednak, uwzględniając wyższe wyczerpanie i wykonalność, zrekrutujemy 1000 kobiet do tego substtudy, aby umożliwić odpowiednie profilowanie fizjologiczne.

Rekrutacja i rejestracja uczestników

Kobiety w ciąży zostaną zidentyfikowane za pośrednictwem publicznych placówek zdrowia i zasięgu społeczności we współpracy z Lady Health Workers (LHWS). Zespoły terenowe będą przeprowadzać wstępne badania przesiewowe, mapowanie witryn i zaangażowanie społeczności w celu identyfikacji nowo zamężnych kobiet, osób z 1-2 lat od ich ostatniej ciąży lub koncepcji planowania. Zestawy testowe ciąży pomogą wczesnej identyfikacji.

Potwierdzenie zostanie przeprowadzone za pośrednictwem ultradźwięków przez lekarzy badawczych w wyznaczonych biurach badawczych. Po świadomej zgody zostanie zakończony formularz rekrutacyjny. Biura te będą służyć jako centra oceny przedporodowej, ultradźwięków i pobierania próbek biologicznych. W przypadku podstępu uczestnicy zostaną wybrani na podstawie gotowości do noszenia urządzeń i umożliwienia monitorowania temperatury skóry. Wsparcie transportowe zostanie zapewnione.

Procedury gromadzenia danych

Oceny podstawowe

Podczas rekrutacji wiek ciążowy zostanie potwierdzony przez ultradźwięki przy użyciu długości kumpli koronowej płodu, dokładnego do ± 7 dni (Intergrowth-21st). Dane wyjściowe będą obejmować dane demograficzne, historię medyczną i położniczą, warunki pracy i mieszkania oraz antropometrię. Podczas wizyt ANC będą przeprowadzane standaryzowane 24-godzinne wycofanie dietetyczne, przechwytując rodzaj posiłku, częstotliwość, sezonowość i przepisy.

Oceny kontrolne

Oceny seryjne, Doppler i echokardiograficzne będą następujące w ciąży 12-14, 18-22, 28-32 i 36-37 tygodni. Próbki krwi i moczu zostaną pobrane w celu oceny niedokrwistości, niedoboru żelaza, cukrzycy ciążowej (GDM) i odwodnienia. Podczas rejestracji i w 28-32 tygodniu obserwacji zostaną zmierzone następujące: pełna liczba krwi (CBC), HSP-70, białko C-reaktywne (CRP), kortyzol, czynnik wzrostu łożyska (PLGF), oksytocyna i prostaglandyna F2α (PGF2α). Próbki będą obsługiwane przy użyciu znormalizowanych protokołów, transportowanych w pojemnikach kontrolowanych w temperaturze (2-8 ° C) i przechowywanych w Aga Khan University Nutrition Research Laboratory (NRL), Karaczi, do analizy.

Monitorowanie ekspozycji na środowisko

Temperatura wewnątrz otoczenia będzie stale rejestrowana przy użyciu rejestratorów temperatury/wilgotności do noszenia. Termometry mokrej globu żarówki zapewnią wskaźniki środowiskowe na zewnątrz, uwzględniając wiele czynników stresu cieplnego (np. Temperatura promieniowania, wilgotność, odzież) i obliczają WBGT dla każdego uczestnika przez całą ciążę.

Podzbiór uczestników będzie nosić smartwatche, aby monitorować tętno, sen i aktywność fizyczną. Temperatura skóry będzie rejestrowana za pomocą rejestratorów I-Button noszonych w pasach brzucha. Zespół terenowy nadzoruje funkcję urządzenia i przesyła dane co dwa tygodnie.

Dostawa i obserwacja postnatalna:

Przy porodzie nowonarodzona waga, długość, obwód ramion średniej (MUAC) i obwód głowy zostaną rejestrowane przez przeszkolonego personelu w ciągu 48 godzin od urodzenia. System powiadomień o dostawie i rutynowe połączenia, gdy uczestnik jest w najbliższym czasie, zapewni terminowe przechwytywanie wyników.

W przypadku sub-hohorty tkanka łożyska i krew sznurka zostaną zebrane w ciągu 10-15 minut po dostawie, zamrożone i przechowywane w temperaturze -80 ° C. Dodatkowe biospecimenki (stołek i plwocka) zostaną zarchiwizowane dla przyszłych analiz, w tym epigenetyki.

Dyad matkalny będzie obserwowany przez dwanaście miesięcy po dostarczeniu, z miesięcznymi ocenami antropometrii, praktyk żywieniowych, szczepienia, zachorowalności i rozwoju neurologicznego.

Miary wyników

Pierwotne wyniki badania obejmują częstość występowania niskiej masy urodzeniowej (masa urodzeniowa <2500 g), porody przedwczesne (narodziny przed 37 ukończonymi tygodniami ciąży), małe niemowlęta (SGA) w oparciu o standardy między 21. oraz małe wrażliwe noworodki (SVN).

Wtórne wyniki będą obejmować występowanie porodu, nadciśnienie ciążowe, powikłania matki, śmiertelność noworodków i inne niepożądane wyniki śledzone w okresie poporodowym

Pośrednie wyniki fizjologiczne będą obejmować częstość akcji serca matki, ciśnienie krwi i poziomy aktywności, które zostaną ocenione w podpróbce 1000 uczestników za pomocą technologii monitorowania noszenia

Szkolenie personelu studiów i zapewnienie jakości

Zostaną zatrudnieni doświadczeni lokalny personel, w tym lekarze, sonologowie, pielęgniarki/ położne i kolekcjonerów danych. Lekarze badali wcześniejsze szkolenie położnicze i ginekologii (OBGYN) i co najmniej dwa lata doświadczenia w ultradźwiękach położniczych. Otrzymają 3-miesięczne szkolenie w zakresie ultradźwięków i echokardiografii matki na Uniwersytecie Aga Khan (AKU), wraz z ukończeniem Międzynarodowego Towarzystwa Ultradźwiękowego w zakresie położnictwa i ginekologii (ISUOG).

Każda strona badawcza będzie miała trzy zespoły (dwóch kolekcjonerów danych i jednego przełożonego na zespół). Scentralizowane szkolenie będzie obejmować orientację na protokoły badań, przegląd narzędzi pytań po pytania oraz trening antropometrii na wytyczne dotyczące pomocy technicznej żywności i żywienia III (Fanta III). Przeprowadzono praktykę terenową i badanie pilotażowe. Personel obsługujący urządzenia do noszenia otrzyma dodatkowe szkolenie w zakresie obsługi urządzeń i regularnego wyszukiwania danych.

Antropometria matek i niemowląt będzie zgodna z międzygrowth-21st standardami. Waga matki będzie mierzona za pomocą skal SECA 874 U (precyzja: 0,1 kg). Waga noworodka zostanie zarejestrowana w ciągu 48 godzin przy użyciu SECA 354 Scale niemowląt. Długość lekarza niemowląt będzie mierzona za pomocą niemowlęcia; Obwód głowy i MUAC zostaną zarejestrowane z najbliższym milimetrem. Cały sprzęt zostanie kalibrowany co dwa tygodnie. Waga matki będzie rejestrowana dwukrotnie przez tego samego antropometrystę, a pomiary niemowląt będą wykonywane niezależnie przez dwóch zaślepionych antropometrów.

Analiza statystyczna

Analizy pierwotne wykorzystają zmienne czasowo, rozproszone opóźnienie i modele nieliniowe do oceny powiązań między stresem cieplnym a wynikami niepożądanymi. Ekspozycja na ciepło zostanie określona ilościowo przy użyciu uniwersalnego wskaźnika klimatu termicznego (UTCI) i temperatury globu mokrej (WBGT), przy czym średni wskaźnik ciepła obliczy się w oknach ciążowych (co tydzień, miesięczny, trymestrowy i całkowita ciąża). Kategorie ekspozycji zostaną zdefiniowane przy użyciu progów dystrybucji, odcięć opartych na literaturze i wskaźników skumulowanych (np. Ekstremalne dni cieplne> 40 ° C lub> 45 ° C, ekspozycja na 7 dni przed porodem i dobowym zakresie temperatur).

Statystyki opisowe podsumują dane matek, środowiska i porodu. Związki z masą urodzeniową zostaną ocenione przy użyciu wielowymiarowych regresji liniowych i logistycznych, stratyfikowanych przez trymestr. Uogólnione modele addytywne zbadają nieliniowe relacje z wynikiem ekspozycji. Analizy wrażliwości i mediacji ocenią odpowiednio definicje stresu cieplnego i szlaki biologiczne (stres, stan zapalny, zaburzenia łożyska). Wszystkie modele dostosują się do kluczowych czynników zakłócających.

Zapewnienie jakości danych

Dane zostaną zebrane przy użyciu urządzeń przenośnych wyposażonych w dedykowaną aplikację do gromadzenia danych, umożliwiając przechwytywanie w czasie rzeczywistym i bezpieczne przechowywanie informacji o uczestnikach podczas rejestracji i obserwacji. Pod koniec każdego dnia dane będą przesyłane za pośrednictwem bezpiecznego połączenia internetowego z serwerem Aga Khan University (AKU). W obszarach, w których dostęp do Internetu jest niedostępny, lider zespołu wyeksportuje dane ręcznie do urządzenia chronionego hasłem, aby upewnić się, że nie utracono danych. Dane środowiskowe z urządzeń do noszenia i stałych zostaną okresowo pobierane przez wyznaczonego personelu i przesłane na serwer. Wszystkie dane zostaną zarchiwizowane w bezpiecznym repozytorium z dostępem ograniczonym przez uwierzytelnianie AKU LAN, a dostęp użytkownika będzie zarządzany zgodnie z przypisanymi ról. Zdalny system kopii zapasowej, zsynchronizowany codziennie, zabezpieczy dane przed utratą lub korupcją.

Aby zapewnić jakość danych, zautomatyzowane kontrole sprawdzania poprawności zostaną zintegrowane z platformą wprowadzania danych, aby oznaczyć wartości poza zasięgiem i niespójności, szczególnie w pomiarach antropometrycznych i danych dietetycznych. Dedykowany sonolog będzie centralnie nadzorował działania obrazowe oparte na terenie i przeprowadzi codzienne oceny jakości ultradźwięków, dopplerów i echokardiografii, aby zapewnić przejrzystość obrazu i dokładność diagnostyczną. Standardowe procedury operacyjne (SOP) zostaną rozpowszechnione dla wszystkich zespołów badawczych i ściśle przestrzegane na wszystkich etapach, w tym rekrutacji uczestników, gromadzeniu danych, zarządzaniu danymi i analizie. Testy biochemiczne będą również zgodne z standardowymi protokołami o odpowiednich wewnętrznych miarach kontroli jakości.

Względy etyczne

Protokół badania został przejrzany i zatwierdzony przez Komitet ds. Przeglądu Etycznego (ERC) Uniwersytetu Aga Khan i National Bioethics Committee (NBC). Poinformowana zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników przed rejestracją. Poufność danych i prywatność uczestników będą ściśle utrzymywane w całym badaniu.

Podczas każdego badania i wizyty kontrolnej uczestnicy będą badani przez lekarzy badawczych pod kątem problemów zdrowotnych, w tym wysokiego ciśnienia krwi, odwodnienia lub powikłań związanych z ciążą. Osoby wymagające opieki zostaną skierowane do odpowiednich placówek opieki zdrowotnej z wsparciem transportowym. Wystąpi ścieżki skierowania do zarządzania komplikacjami i sytuacjami kryzysowymi w placówkach opieki zdrowotnej. Przypadkowe ustalenia, takie jak nieprawidłowości serca lub płodu wykryte podczas ocen, zostaną ujawnione uczestnikom i skierowane do specjalistycznej opieki. Dane dotyczące wyników ciąży zostaną zebrane tylko za zgodą uczestnika, a wszystkie informacje będą poufne.