Effetto dello stress da calore ambientale sulla salute materna, fetale e infantile: uno studio di coorte (BIRTH)

Sfondo

I cambiamenti climatici antropogenici hanno portato a un aumento significativo delle temperature globali, con conseguenti eventi di calore più frequenti, intensi e prolungati. Questi cambiamenti climatici hanno profonde implicazioni per la salute, in particolare per le popolazioni vulnerabili in ambienti a bassa risorsa. Le donne in gravidanza sono particolarmente sensibili, poiché l'esposizione al calore può interrompere la termoregolazione materna e lo sviluppo fetale, portando potenzialmente a complicanze come preeclampsia, diabete gestazionale, disturbi ipertensivi, eventi cardiovascolari e aumento dei rischi di parto pretermine, basso peso alla nascita (LBW), piccoli per età (SGA) e fermezza.

Gli studi hanno indicato un aumento di 1,04 volte delle probabilità di nascita pretermine per aumento della temperatura di 1 ° C, con rischi ancora maggiori durante le onde di calore. Inoltre, sono state osservate associazioni tra esposizione al calore e parto morto, anomalie congenite e diabete gestazionale. Nonostante le crescenti prove epidemiologiche, ci sono dati limitati sui meccanismi biologici che guidano queste associazioni, in particolare nei paesi a basso e medio reddito (LMIC).

Diversi percorsi biologici sono stati proposti nel tentativo di spiegare l'impatto del calore sulla gravidanza e sui risultati della nascita. Questi includono ipertermia indotta dal calore all'inizio della gravidanza, che è stata legata ai difetti del tubo neurale. È stata osservata un'esposizione ad alte temperature per indurre l'insufficienza placentare a causa dell'alterato flusso sanguigno. L'insufficienza uteroplacentale cronica può causare il ritardo dell'ipossia fetale e della crescita intrauterina (IUGR) e dei piccoli neonati per età gestazionale (SGA). I percorsi indotti dallo stress da calore comportano anche stress ossidativo, infiammazione e rilascio di prostaglandina. Nella fine della gravidanza, l'esposizione al calore può indurre il travaglio precoce e la nascita pretermine attraverso il rilascio di ossitocina e prostaglandine. L'aumento della temperatura del nucleo materno può compromettere l'ossigenazione fetale e la crescita ridistribuendo il flusso sanguigno lontano dall'utero.

Studio Rational

Nonostante la crescente preoccupazione per l'impatto del calore estremo sulla salute materna e fetale, le prove sui percorsi biologici nell'uomo rimangono scarsi e incoerenti, in gran parte a causa delle sfide nell'isolamento dello stress da calore come esposizione indipendente durante la gravidanza. Mentre gli studi sugli animali e la ricerca sperimentale umana limitata hanno identificato cambiamenti fisiologici sotto lo stress da calore, i meccanismi patofisiologici specifici che collegano l'esposizione al calore alla gravidanza avversa e ai risultati della nascita nell'uomo rimangono scarsamente compresi. In particolare, la maggior parte delle prove disponibili derivano da paesi ad alto reddito, nonostante l'onere della nascita pretermine, del parto morto e della restrizione della crescita fetale sia sproporzionatamente più elevato nei paesi a basso e medio reddito (LMIC).

Questo studio mira a colmare queste lacune esplorando i potenziali percorsi biologici che collegano l'esposizione al calore a esiti avversi materni e di nascita in un ambiente LMIC ad alto rischio. Nella provincia di Sindh del Pakistan, dove si basa questo studio, le donne in gravidanza sono spesso esposte a temperature estreme sia all'aperto che in casa. Spesso si impegnano in lavori agricoli manuali, si prendono cura del bestiame e eseguono faccende domestiche come cucinare a fuoco aperto, spesso senza accesso ai meccanismi di raffreddamento. Questa combinazione di sforzo fisico, esposizione al calore e vulnerabilità strutturale li mette a rischio elevato.

Obiettivi di studio

1. Per determinare l'associazione tra esposizione al calore ambientale durante la gravidanza e gli esiti avversi alla nascita, tra cui LBW, nascita pretermine, SGA e parto morto.
2. Per studiare i meccanismi biologici che collegano l'esposizione al calore a risultati avversi della gravidanza, concentrandosi su termoregolazione, infiammazione, tensione cardiovascolare e flusso sanguigno della placenta.
3. Per valutare se le caratteristiche materne come lo stato nutrizionale e la socio-demografia modificano gli effetti dell'esposizione al calore sugli esiti della gravidanza.

Metodi

Studio di progettazione e siti di studio

Questo è uno studio di coorte prospettico che arruola le donne in gravidanza a meno di 14 settimane di gestazione. I partecipanti saranno seguiti fino a dodici mesi dopo il parto. Lo studio è condotto in tre distretti rurali di Sindh: Matiari, Tando Muhammad Khan (TMK) e Tharparkar. Queste regioni sperimentano temperature estive estreme e affrontano molteplici sfide socioeconomiche, tra cui scarse infrastrutture, insicurezza alimentare e alti tassi di complicanze della salute materna e neonatale.

Dimensione del campione

Per rilevare un aumento del 15% del rischio LBW tra le donne in gravidanza esposte allo stress da calore (rispetto a un rapporto non esposto, in un rapporto 1: 2), assumendo l'80% di potenza, significatività del 5% e logoramento del 20%, iscriveremo 6.000 partecipanti. La prevalenza di base LBW (26,2%) deriva dal National Nutrition Survey 2018 per il Pakistan rurale. Per il sotto-studio fisiologico nidificato, la dimensione del campione richiesta per rilevare una variazione del 10% dei marcatori (ad esempio, la frequenza cardiaca, la temperatura della pelle) con potenza del 90% e il significato del 5% è stimata ai partecipanti. Tuttavia, tenendo conto della maggiore attrito e fattibilità, recluteremo 1.000 donne per questo sotto studio per consentire una profilazione fisiologica adeguata.

Reclutamento e iscrizione ai partecipanti

Le donne in gravidanza saranno identificate tramite strutture sanitarie pubbliche e sensibilizzazione della comunità in collaborazione con Lady Health Worker (LHWS). I team sul campo condurranno lo screening preliminare, la mappatura del sito e l'impegno della comunità per identificare le donne appena sposate, quelle con 1-2 anni dalla loro ultima gravidanza o quelle di pianificazione. I kit di test di gravidanza aiuteranno l'identificazione precoce.

La conferma sarà condotta tramite ultrasuoni da medici di studio negli uffici di studio designati. Dopo il consenso informato, verrà compilato un modulo di reclutamento. Questi uffici fungeranno da centri per la valutazione prenatale, gli ultrasuoni e il campionamento biologico. Per il sotto-studio, i partecipanti saranno selezionati in base alla volontà di indossare dispositivi e consentire il monitoraggio della temperatura della pelle. Verrà fornito il supporto dei trasporti.

Procedure di raccolta dei dati

Valutazioni di base

All'iscrizione, l'età gestazionale sarà confermata tramite ultrasuoni usando la lunghezza della corona della corona fetale, accurata a ± 7 giorni (intergrowth-21st). I dati di base includeranno dati demografici, storia medica e ostetrica passata, condizioni di lavoro e alloggi e antropometria. Ricordi dietetici standardizzati di 24 ore saranno condotti durante le visite ANC, catturando il tipo di pasto, la frequenza, la stagionalità e le ricette.

Valutazioni di follow-up

Gli ultrasuoni seriali, le valutazioni Doppler ed ecocardiografiche seguiranno la gestazione 12-14, 18-22, 28-32 e 36-37 settimane. Verranno raccolti campioni di sangue e urina materna per valutare l'anemia, la carenza di ferro, il diabete mellito gestazionale (GDM) e la disidratazione. All'iscrizione e al follow-up di 28-32 settimane, verranno misurati quanto segue: Emblem Count completo (CBC), HSP-70, proteina C-reattiva (CRP), cortisolo, fattore di crescita placentare (PLGF), ossitocina e prostaglandina F2α (PGF2α). I campioni verranno gestiti utilizzando protocolli standardizzati, trasportati in contenitori a temperatura controllata (2-8 ° C) e conservati presso l'Aga Khan University Nutrition Research Laboratory (NRL), Karachi, per l'analisi.

Monitoraggio dell'esposizione ambientale

La temperatura interno ambientale verrà continuamente registrata utilizzando logger di temperatura/umidità indossabili. I termometri a bulbo bagnato forniranno indici ambientali esterni, che rappresentano più fattori di stress da calore (ad es. Temperatura radiante, umidità, abbigliamento) e calcolare WBGT per ciascun partecipante durante la gravidanza.

Un sottoinsieme di partecipanti indosserà smartwatch per monitorare la frequenza cardiaca, il sonno e l'attività fisica. La temperatura della pelle verrà registrata utilizzando logger i-button indossati nelle cinture addominali. Un team di campo supervisionerà la funzione del dispositivo e il trasferimento dei dati quindicinali.

Consegna e follow-up postnatale:

Al momento del parto, del peso del neonato, della lunghezza, della circonferenza del braccio a metà upper (MUAC) e della circonferenza della testa verrà registrata da personale addestrato entro 48 ore dalla nascita. Un sistema di notifica di consegna e chiamate di routine quando il partecipante è a breve termine garantirà la cattura di risultati tempestivi.

Per un sotto-coro, il tessuto placentare e il sangue cordonale verranno raccolti entro 10-15 minuti dopo la consegna, a scatto e conservati a -80 ° C. Ulteriori biospecimen (feci e espettorato) saranno archiviati per analisi future, tra cui epigenetica.

La diade madre-bambino sarà seguita per dodici mesi dopo la consegna, con valutazioni mensili di antropometria, pratiche di alimentazione, immunizzazione, morbilità e sviluppo neurologico.

Misure di risultato

Gli esiti primari dello studio includono l'incidenza di basso peso alla nascita (peso alla nascita <2.500 g), nascita pretermine (nascita prima di 37 settimane completate di gestazione), neonati di piccoli per età (SGA), basati su standard intergrowth-21st e piccoli neonati vulnerabili (SVN).

Gli esiti secondari includeranno l'incidenza di parto morto, ipertensione gestazionale, complicanze materne, mortalità neonatale e altri risultati avversi tracciati durante il periodo postpartum

Gli esiti fisiologici intermedi includeranno la frequenza cardiaca materna, la pressione sanguigna e i livelli di attività, che saranno valutati in un sottocampione di 1000 partecipanti che utilizzano la tecnologia di monitoraggio indossabile

Formazione del personale dello studio e garanzia della qualità

Verrà assunto il personale locale esperto, tra cui medici, sonologi, infermieri/ ostetriche e collezionisti di dati. I medici di studio avranno una precedente formazione di ostetricia e ginecologia (OBGYN) e almeno due anni di esperienza nell'ecografia ostetrica. Riceveranno una formazione di 3 mesi nell'ecocardiografia ad ultrasuoni e materne presso l'Università di Aga Khan (AKU), insieme al completamento della Società Internazionale di Ultrasuoni in Obsetrics and Gynecology (ISUOG) Corso di ultrasuoni.

Ogni sito di studio avrà tre team (due collezionisti di dati e un supervisore per squadra). La formazione centralizzata includerà l'orientamento alle protocolli di studio, una revisione interrogativa per gli strumenti e la formazione antropometria per linee guida per l'assistenza tecnica alimentare e nutrizionale III (Fanta III). Verranno condotti la pratica sul campo e lo studio pilota. Il personale che gestisce i dispositivi indossabili riceverà una formazione aggiuntiva nella gestione dei dispositivi e del normale recupero dei dati.

L'antropometria materna e infantile seguirà gli standard intergrowth-21. Il peso materno sarà misurato con scale SECA 874 U (precisione: 0,1 kg). Il peso del neonato verrà registrato entro 48 ore utilizzando le scale per neonati SECA 354. La lunghezza recumpente dei bambini verrà misurata con un infantometro; La circonferenza della testa e MUAC saranno registrate al millimetro più vicino. Tutte le attrezzature saranno calibrate bisettimanali. Il peso materno sarà registrato due volte dallo stesso antropometrista e le misurazioni infantili saranno prese in modo indipendente da due antropometristi ciechi.

Analisi statistica

Le analisi primarie utilizzeranno modelli di variazione del tempo, distribuiti e non lineari per valutare le associazioni tra stress da calore e risultati avversi alla nascita. L'esposizione al calore sarà quantificata utilizzando l'indice universale del clima termico (UTCI) e la temperatura del globo del bulbo umido (WBGT), con l'indice di calore medio calcolato attraverso le finestre gestazionali (settimanale, mensile, trimestre e gravidanza totale). Le categorie di esposizione saranno definite utilizzando soglie di distribuzione, cut-off basati sulla letteratura e metriche cumulative (ad esempio, giorni di calore estremi> 40 ° C o> 45 ° C, esposizione nei 7 giorni prima del parto e intervallo di temperatura diurna).

Le statistiche descrittive riassumono dati materni, ambientali e di nascita. Le associazioni con il peso alla nascita saranno valutate utilizzando regressioni lineari e logistiche multivariabili, stratificate per trimestre. I modelli additivi generalizzati esploreranno le relazioni non lineari dell'esposizione. Le analisi di sensibilità e mediazione valuteranno le definizioni dello stress termico e le vie biologiche (stress, infiammazione, disfunzione placentare), rispettivamente. Tutti i modelli si adatteranno ai confondenti chiave.

Assicurazione della qualità dei dati

I dati verranno raccolti utilizzando dispositivi portatili dotati di un'applicazione di raccolta dati dedicata, consentendo l'acquisizione in tempo reale e l'archiviazione sicura delle informazioni sui partecipanti al momento dell'iscrizione e del follow-up. Alla fine di ogni giorno, i dati verranno trasmessi tramite una connessione Internet sicura al server AGA Khan University (AKU). Nelle aree in cui l'accesso a Internet non è disponibile, il leader del team esporterà i dati manualmente su un dispositivo protetto da password per garantire che non si perda i dati. I dati ambientali da dispositivi indossabili e fissi verranno recuperati periodicamente dal personale designato e caricati sul server. Tutti i dati saranno archiviati in un repository sicuro con accesso limitato tramite l'autenticazione AKU LAN e l'accesso dell'utente verrà gestito in base ai ruoli assegnati. Un sistema di backup remoto, sincronizzato quotidianamente, salpagherà i dati rispetto alla perdita o alla corruzione.

Per garantire la qualità dei dati, i controlli di convalida automatizzati saranno integrati nella piattaforma di immissione dei dati per contrassegnare valori e incoerenze fuori portata, in particolare nelle misurazioni antropometriche e nei dati dietetici. Un sonologo dedicato supervisionerà centralmente le attività di imaging sul campo e condurrà valutazioni quotidiane di qualità di dati ad ultrasuoni, Doppler ed ecocardiografia per garantire la chiarezza dell'immagine e l'accuratezza diagnostica. Le procedure operative standard (SOP) saranno diffuse a tutti i team di studio e seguite rigorosamente in tutte le fasi, tra cui assunzioni dei partecipanti, raccolta dei dati, gestione dei dati e analisi. I test biochimici aderranno anche ai protocolli standardizzati con adeguate misure di controllo della qualità interna.

Considerazioni etiche

Il protocollo di studio è stato rivisto e approvato dal Comitato Ethical Review (ERC) dell'Università Aga Khan e del National Bioethics Committee (NBC). Il consenso informato sarà ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'iscrizione. La riservatezza dei dati e la privacy dei partecipanti saranno strettamente mantenute durante lo studio.

Ad ogni visita di studio e di follow-up, i partecipanti saranno sottoposti a screening da medici di studio per eventuali problemi di salute, tra cui ipertensione, disidratazione o complicanze legate alla gravidanza. Coloro che richiedono assistenza saranno indirizzati a strutture sanitarie adeguate con il supporto ai trasporti. I percorsi di riferimento saranno in atto per la gestione di complicanze ed emergenze nelle strutture sanitarie. I risultati accidentali, come le anomalie cardiache o fetali rilevate durante le valutazioni, saranno divulgati ai partecipanti e indirizzati per cure specializzate. I dati sui risultati della gravidanza saranno raccolti solo con il consenso dei partecipanti e tutte le informazioni saranno mantenute riservate.