Association of Nutrition and T Cell Immune Activity With Disease Progression in Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease

Icke-tuberkulös mykobakteriell lungsjukdom (NTM-PD) är en kronisk och heterogen infektiös lungsjukdom orsakad av en mängd olika miljömykobakterier, inklusive Mycobacterium avium-komplex (MAC), Mycobacterium abscessus-underarter, Mycobacterium kansasii och andra snabbt eller långsamt växande arter. Trots ökande global prevalens förblir den kliniska förloppet av NTM-PD mycket varierande. Vissa patienter upplever långvarig stabilitet utan behandling, medan andra utvecklar progressiv lungförstöring, återkommande försämringar, behandlingsmisslyckande eller död. Denna heterogenitet belyser begränsningar i nuvarande prognostiska verktyg och understryker behovet av biologiskt informerad riskstratifiering.

BACES-poängen (Body mass index <18,5 kg/m², Ålder ≥65 år, Kavitetssjukdom, Förhöjd sedimentationshastighet och manligt kön) är ett validerat kliniskt poängsystem för dödlighetsprediktion vid NTM-PD. Även om det är kliniskt praktiskt, förlitar sig BACES uteslutande på demografiska, nutritionsrelaterade, inflammatoriska och radiologiska variabler och inkluderar inte direkta mätningar av värdimmunfunktion. Ökande bevis tyder på att värdimmun dysreglering – särskilt nedsättning av adaptiv T-cell-medierad immunitet – spelar en central roll i sjukdomsprogressionen och kan förklara utfallsskillnader mellan patienter med liknande kliniska egenskaper.

Nyligen genomförda translationsstudier med lungvävnad, spatial transkriptomik och perifer blodimmunfenotypning har påvisat en karakteristisk immunobalans vid NTM-PD. Dessa studier visar konsekvent hyperaktivering av medfödda immunvägar (t.ex. makrofag- och monocytinflammatorisk signalering) tillsammans med funktionell undertryckning av T-cell-medierad adaptiv immunitet. Denna T-cell-dysfunktion kännetecknas av minskad antigenspecifik interferon-gamma (IFN-γ) produktion, minskad kostimulerande signalering (som CD28-nerreglering) och ökad uttryck av hämmande immuncheckpointreceptorer, inklusive programmed death-1 (PD-1) och T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (TIM-3). Dessutom har CD39-uttryckande T-celler – associerade med adenosin-medierad immunosuppression och terminal utmattning – kopplats till kroniska infektions- och inflammatoriska tillstånd.

Viktigt är att ökade frekvenser av PD-1-positiva eller TIM-3-positiva CD4+ T-celler har associerats med högre mykobakteriell belastning, kavitetssjukdom, lågt kroppsmassaindex och ogynnsamma kliniska utfall vid NTM-PD. Dessa hämmande och utmattade T-cell-fenotyper verkar återspegla kronisk antigenstimulering och nedsatt immun kontroll av infektionen. De flesta tidigare studier har dock förlitat sig på perifera blodprover, vilka kanske inte exakt representerar immunmikromiljön i lungorna, den primära platsen för sjukdomsaktivitet.

Bronkoalveolär lavage (BAL)-vätska ger direkt tillgång till immunceller i drabbade lungsegment och erbjuder en unik möjlighet att karakterisera lokala pulmonära immunresponser. BAL-härledd T-cell-immunfenotypning kan därför ge mer kliniskt relevanta insikter i sjukdomspatogenes och progression än enbart blodbaserade analyser. Systematisk utvärdering av hämmande och utmattade T-cell-subpopulationer i BAL-vätska och deras association med kliniskt meningsfulla utfall vid NTM-PD förblir dock begränsad.

Parallellt kan systemisk T-cell-funktionskapacitet påverka sjukdomsförloppet. QuantiFERON-TB Gold Plus-analysen inkluderar en mitogenkontroll som mäter ospecifik T-cell-interferon-gammaproduktion. Mitogen minus Noll-värdet återspeglar den totala T-cell-immunreserven oberoende av antigenspecificitet. Låga mitogenresponser har associerats med immunosuppression, svår infektion, förlängd vårdtid och ökad dödlighet i andra kliniska sammanhang. Trots dess utbredda kliniska användning har den prognostiska relevansen av QuantiFERON-mitogenresponsen inte systematisk utvärderats vid NTM-PD.

Nutritionstillståndet representerar en annan nyckelmodulator av immunfunktion. Lågt kroppsmassaindex, minskad muskelmassa och reducerade fettreserver är väletablerade riskfaktorer för NTM-PD-utveckling och progression. Nutritionstillstånd är också känt för att försämra T-cell-metabolism, proliferation, cytokinproduktion och minnesbildning. Således kan nutritionstillstånd interagera med immun dysfunktion för att påverka sjukdomsutfall. Integrering av nutritions-, immunologiska och kliniska data kan därmed möjliggöra en mer omfattande förståelse av NTM-PD-progression.

Studiemål

Denna prospektiva observationsstudie är utformad för att undersöka om bronkoalveolär lavage-härledda hämmande och utmattade T-cell-profiler och systemisk T-cell-funktionskapacitet, bedömd genom QuantiFERON-mitogenrespons, är associerade med tid till initiering av antimikrobiell behandling på grund av klinisk sjukdomsprogression hos vuxna med bekräftad eller misstänkt NTM-PD. Dessutom syftar studien till att fastställa om införlivande av dessa immun- och nutritionsparametrar i etablerade kliniska riskmodeller, inklusive BACES-poängen, förbättrar prognostisk diskriminering för kliniskt meningsfulla utfall, inklusive behandlingsinitiering och allorsaksdödlighet.

Studiedesign och Population

Detta är en enkelcentrerad, prospektiv observationskohortstudie som rekryterar vuxna från 18 år med bekräftad eller misstänkt NTM-PD där aktiv lungtuberkulos har uteslutits. Behöriga deltagare är de som genomgår bronkoskopi som en del av rutinmässig klinisk utvärdering eller sjukdomsövervakning enligt etablerade NTM-hanteringsriktlinjer. Inga ytterligare invasiva procedurer utförs enbart för forskningsändamål.

Patienter med aktiv tuberkulos, pågående malignitet som kräver behandling, transplantation av solid organ eller stamceller, systemisk immunosuppressiv terapi, autoimmun sjukdom, nyligen genomgången akut nedre luftvägsinfektion eller graviditet exkluderas för att minimera förväxlande effekter på immunfunktion.

Provtagning och Immunologisk Bedömning

Bronkoalveolär lavage utförs enligt standardiserade kliniska protokoll. Efter slutförande av alla kliniskt indikerade diagnostiska tester bearbetas återstående BAL-vätska för flödescytometrisk analys. BAL-celler filtreras, tvättas och färgas med en flerfärgad antikroppspanel utformad för att karakterisera T-cell-linje, aktiveringsstatus, regulatoriska egenskaper samt hämmande och utmattade fenotyper.

Nyckel immunologiska parametrar inkluderar:

• Frekvenser av CD4+ och CD8+ T-celler som uttrycker PD-1, TIM-3 och CD39
• Samuttrycksmönster av hämmande immuncheckpointreceptorer
• Regulatoriska T-cell-populationer definierade av CD25^hög och CD127^låg uttryck
• Kostimulerande marköruttryck (CD28)
• T-cell-subpopulationsdifferentieringstillstånd relevanta för kronisk antigencxponering och immunutmattning

Perifera blodlaboratoriedata erhålls från rutinmässig klinisk testning. QuantiFERON-TB Gold Plus-resultat samlas in, med särskild betoning på Mitogen minus Noll-värdet som ett mått på global T-cell-funktionskapacitet.

Nutritionell och Radiologisk Bedömning

Nutritionstillstånd bedöms med antropometriska mätningar (kroppsmassaindex, midjeomkrets), Mini Nutritional Assessment-frågeformulär och kroppssammansättningsmått härledda från kliniskt indikerad bröstcomputertomografi. Kvantitativa mätningar inkluderar skelettmuskelarea samt subkutant och visceralt fettkompartiment vid standardiserade anatomiska nivåer med validerad bildanalysprogramvara.

Radiologisk sjukdomssvårighetsgrad utvärderas med bröst-CT-baserade poängsystem som tar hänsyn till omfattningen av noduler, bronkiektasier, konsolidering och kavitetsskador. Sjukdomsfenotyp (t.ex. nodulär bronkiektatisk eller fibrokavitär form) registreras.

Uppföljning och Utfall

Deltagare följs longitudinellt enligt rutinmässig klinisk praxis, vanligtvis med 3- till 6-månadersintervaller. Uppföljningsutvärderingar inkluderar sputum-mykobakteriella odlingar, radiologisk bildtagning och kliniska bedömningar.

Det primära utfallsmåttet är tid till initiering av antimikrobiell behandling på grund av klinisk sjukdomsprogression, definierad som intervallet från studieinträde till start av riktlinjebaserad terapi, som bestäms av behandlande läkare baserat på försämrade respiratoriska symptom, mikrobiologiska fynd och/eller radiologisk försämring som kräver behandling.

Sekundära utfall inkluderar:

• Immunprediktorer för behandlingsinitiering, inklusive bronkoalveolär lavage-härledda hämmande och utmattade T-cell-profiler och systemisk T-cell-funktionskapacitet bedömd genom QuantiFERON-mitogenrespons
• Associationer mellan nutritionstillstånd och T-cell-immunaktivitet
• Inom-deltagare förändringar i kroppssammansättning och T-cell-immunaktivitet mellan baslinje och tidpunkten för sjukdomsprogression som kräver behandling
• Inkrementellt prognostiskt värde av immun- och nutritionsparametrar utöver BACES-poängen för att predicera allorsaksdödlighet

Statistisk Analys

Associationer mellan immunparametrar, nutritionsvariabler och kliniska utfall utvärderas med lämpliga univariata och multivariabla statistiska metoder. Tid-till-händelseanalyser utförs med Kaplan-Meier-metoder och Cox proportional hazards-modeller, med tid till initiering av behandling på grund av sjukdomsprogression som primärt tid-till-händelseutfall. Logistisk regression eller Cox-regressionsmodeller används, som lämpligt, för att identifiera oberoende immun- och nutritionsprediktorer för behandlingsinitiering.

För att bedöma prognostisk prestanda för dödlighet jämförs modeller som inkluderar BAL-härledda immunvariabler, QuantiFERON-mitogenresponser och nutritionsparametrar med kliniska modeller baserade enbart på BACES-poängen. Diskriminerings- och omklassificeringsprestanda utvärderas med mått som area under receiver operating characteristic-kurvan (AUROC), konkordansindex och omklassificeringsmått där lämpligt.

Betydelse

Genom att integrera lokal pulmonal immunprofilering, systemisk T-cell-funktionsbedömning, nutritionsutvärdering och etablerade kliniska riskpoäng strävar denna studie efter att främja biologiskt informerad riskstratifiering vid NTM-PD. Resultaten kan hjälpa till att identifiera patienter med högre risk för behandlingskrävande sjukdomsprogression och dödlighet, stödja personaliserade övervakningsstrategier och ge en grund för framtida interventionsstudier riktade mot immun- och nutritionsvägar vid NTM-PD.