Zusammenhang zwischen Ernährung und T-Zell-Immunaktivität mit Krankheitsprogression bei pulmonaler Erkrankung durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien

Die nicht-tuberkulöse mykobakterielle Lungenerkrankung (NTM-PD) ist eine chronische und heterogene infektiöse Lungenerkrankung, die durch eine Vielzahl von Umweltmykobakterien verursacht wird, einschließlich des Mycobacterium-avium-Komplexes (MAC), der Mycobacterium-abscessus-Unterarten, Mycobacterium kansasii und anderen schnell oder langsam wachsenden Arten. Trotz zunehmender globaler Prävalenz bleibt der klinische Verlauf von NTM-PD hochgradig variabel. Einige Patienten erleben langfristige Stabilität ohne Behandlung, während andere fortschreitende Lungenschäden, wiederkehrende Exazerbationen, Therapieversagen oder Tod entwickeln. Diese Heterogenität unterstreicht die Grenzen aktueller prognostischer Werkzeuge und betont die Notwendigkeit einer biologisch fundierten Risikostratifizierung.

Der BACES-Score (Body-Mass-Index <18,5 kg/m², Alter ≥65 Jahre, kavernöse Erkrankung, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit und männliches Geschlecht) ist ein validiertes klinisches Bewertungssystem zur Mortalitätsvorhersage bei NTM-PD. Obwohl klinisch praktikabel, stützt sich BACES ausschließlich auf demografische, ernährungsbezogene, entzündliche und radiologische Variablen und beinhaltet keine direkten Messungen der Immunfunktion des Wirts. Zunehmende Evidenz deutet darauf hin, dass eine Immun dysregulation des Wirts – insbesondere eine Beeinträchtigung der adaptiven T-Zell-vermittelten Immunität – eine zentrale Rolle im Krankheitsverlauf spielt und Unterschiede im Outcome bei Patienten mit ähnlichen klinischen Merkmalen erklären könnte.

Jüngste translationale Studien mit Lungengewebe, räumlicher Transkriptomik und Immunphänotypisierung von peripherem Blut haben ein charakteristisches Immunungleichgewicht bei NTM-PD aufgezeigt. Diese Studien zeigen konsistent eine Hyperaktivierung angeborener Immunwege (z. B. Makrophagen- und Monozyten-Entzündungssignale) neben einer funktionellen Unterdrückung der adaptiven T-Zell-vermittelten Immunität. Diese T-Zell-Dysfunktion ist gekennzeichnet durch eine reduzierte antigenspezifische Interferon-gamma (IFN-γ)-Produktion, verminderte kostimulatorische Signalgebung (wie CD28-Herunterregulation) und eine erhöhte Expression inhibitorischer Immuncheckpoint-Rezeptoren, einschließlich Programmed Death-1 (PD-1) und T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (TIM-3). Zusätzlich wurden CD39-exprimierende T-Zellen – assoziiert mit Adenosin-vermittelter Immunsuppression und terminaler Erschöpfung – mit chronischen infektiösen und entzündlichen Zuständen in Verbindung gebracht.

Wichtig ist, dass erhöhte Häufigkeiten von PD-1-positiven oder TIM-3-positiven CD4+ T-Zellen mit höherer mykobakterieller Last, kavernöser Erkrankung, niedrigem Body-Mass-Index und ungünstigen klinischen Outcomes bei NTM-PD assoziiert wurden. Diese inhibitorischen und erschöpften T-Zell-Phänotypen scheinen chronische antigene Stimulation und eine beeinträchtigte Immunkontrolle der Infektion widerzuspiegeln. Die meisten früheren Studien stützten sich jedoch auf periphere Blutproben, die das Immunmikromilieu in der Lunge, dem primären Ort der Krankheitsaktivität, möglicherweise nicht genau repräsentieren.

Die bronchoalveoläre Lavage (BAL)-Flüssigkeit bietet direkten Zugang zu Immunzellen in betroffenen Lungensegmenten und eine einzigartige Möglichkeit, lokale pulmonale Immunantworten zu charakterisieren. Die aus BAL abgeleitete T-Zell-Immunphänotypisierung könnte daher klinisch relevantere Einblicke in die Krankheitspathogenese und -progression liefern als alleinige blutbasierte Analysen. Dennoch bleibt die systematische Bewertung inhibitorischer und erschöpfter T-Zell-Subpopulationen in BAL-Flüssigkeit und ihre Assoziation mit klinisch bedeutsamen Outcomes bei NTM-PD begrenzt.

Parallel dazu kann die systemische T-Zell-Funktionskapazität den Krankheitsverlauf beeinflussen. Der QuantiFERON-TB Gold Plus Assay beinhaltet eine Mitogen-Kontrolle, die die unspezifische T-Zell-Interferon-gamma-Produktion misst. Der Mitogen-minus-Null-Wert spiegelt die gesamte T-Zell-Immunreserve unabhängig von der Antigenspezifität wider. Niedrige Mitogen-Antworten wurden in anderen klinischen Kontexten mit Immunsuppression, schwerer Infektion, verlängerter Hospitalisierung und erhöhter Mortalität assoziiert. Trotz seiner weitverbreiteten klinischen Anwendung wurde die prognostische Relevanz der QuantiFERON-Mitogen-Antwort bei NTM-PD nicht systematisch evaluiert.

Der Ernährungsstatus stellt einen weiteren Schlüsselmodulator der Immunfunktion dar. Niedriger Body-Mass-Index, reduzierte Muskelmasse und verminderte Fettreserven sind gut etablierte Risikofaktoren für die Entwicklung und Progression von NTM-PD. Bekanntlich beeinträchtigt Nährstoffmangel auch den T-Zell-Stoffwechsel, die Proliferation, die Zytokinproduktion und die Gedächtnisbildung. Daher kann der Ernährungsstatus mit Immun dysfunktion interagieren, um Krankheitsoutcomes zu beeinflussen. Die Integration von Ernährungs-, Immun- und klinischen Daten könnte daher ein umfassenderes Verständnis der NTM-PD-Progression ermöglichen.

Studienziele

Diese prospektive Beobachtungsstudie soll untersuchen, ob aus bronchoalveolärer Lavage abgeleitete inhibitorische und erschöpfte T-Zell-Profile und die systemische T-Zell-Funktionskapazität, bewertet durch die QuantiFERON-Mitogen-Antwort, mit der Zeit bis zum Beginn einer antimikrobiellen Behandlung aufgrund klinischer Krankheitsprogression bei Erwachsenen mit bestätigter oder vermuteter NTM-PD assoziiert sind. Darüber hinaus zielt die Studie darauf ab, festzustellen, ob die Einbeziehung dieser immunologischen und ernährungsbezogenen Parameter in etablierte klinische Risikomodelle, einschließlich des BACES-Scores, die prognostische Diskriminierung für klinisch bedeutsame Outcomes, einschließlich Behandlungsbeginn und Gesamtmortalität, verbessert.

Studiendesign und Population

Dies ist eine monozentrische, prospektive Beobachtungskohortenstudie, die Erwachsene im Alter von 18 Jahren oder älter mit bestätigter oder vermuteter NTM-PD einschließt, bei denen eine aktive Lungentuberkulose ausgeschlossen wurde. Teilnahmeberechtigt sind Personen, die sich einer Bronchoskopie im Rahmen der routinemäßigen klinischen Beurteilung oder Krankheitsüberwachung gemäß etablierten NTM-Management-Leitlinien unterziehen. Es werden keine zusätzlichen invasiven Eingriffe ausschließlich zu Forschungszwecken durchgeführt.

Patienten mit aktiver Tuberkulose, aktueller behandlungsbedürftiger Malignität, solider Organ- oder Stammzelltransplantation, systemischer immunsuppressiver Therapie, Autoimmunerkrankung, kürzlicher akuter unterer Atemwegsinfektion oder Schwangerschaft werden ausgeschlossen, um Störfaktoren für die Immunfunktion zu minimieren.

Probensammlung und immunologische Bewertung

Die bronchoalveoläre Lavage wird gemäß standardisierter klinischer Protokolle durchgeführt. Nach Abschluss aller klinisch indizierten diagnostischen Tests wird restliche BAL-Flüssigkeit für die Durchflusszytometrie aufbereitet. BAL-Zellen werden filtriert, gewaschen und mit einem mehrfarbigen Antikörperpanel gefärbt, das zur Charakterisierung der T-Zell-Linie, des Aktivierungsstatus, regulatorischer Merkmale sowie inhibitorischer und erschöpfter Phänotypen konzipiert ist.

Wichtige immunologische Parameter umfassen:

• Häufigkeiten von CD4+ und CD8+ T-Zellen, die PD-1, TIM-3 und CD39 exprimieren
• Koexpressionsmuster inhibitorischer Immuncheckpoint-Rezeptoren
• Regulatorische T-Zell-Populationen definiert durch CD25^hoch und CD127^niedrig Expression
• Ko-stimulatorische Markerexpression (CD28)
• T-Zell-Subset-Differenzierungszustände relevant für chronische Antigenexposition und Immunerschöpfung

Periphere Blutlaborwerte werden aus routinemäßigen klinischen Tests gewonnen. QuantiFERON-TB Gold Plus-Ergebnisse werden erfasst, mit besonderem Schwerpunkt auf dem Mitogen-minus-Null-Wert als Maß für die globale T-Zell-Funktionskapazität.

Ernährungs- und radiologische Bewertung

Der Ernährungsstatus wird anhand anthropometrischer Messungen (Body-Mass-Index, Taillenumfang), des Mini Nutritional Assessment-Fragebogens und Körperzusammensetzungsmetriken bewertet, die aus klinisch indizierten Thorax-Computertomographien abgeleitet werden. Quantitative Messungen umfassen die Skelettmuskelfläche sowie subkutane und viszerale Fettkompartimente auf standardisierten anatomischen Ebenen unter Verwendung validierter Bildanalysesoftware.

Der radiologische Schweregrad der Erkrankung wird anhand von Thorax-CT-basierten Bewertungssystemen evaluiert, die das Ausmaß von Knötchen, Bronchiektasen, Konsolidierungen und kavernösen Läsionen berücksichtigen. Der Krankheitsphänotyp (z. B. nodulär-bronchiektatische oder fibrokavernöse Form) wird erfasst.

Nachbeobachtung und Outcomes

Die Teilnehmer werden longitudinal gemäß klinischer Routinepraxis nachverfolgt, typischerweise in Intervallen von 3 bis 6 Monaten. Nachbeobachtungsuntersuchungen umfassen Sputum-Mykobakterienkulturen, radiologische Bildgebung und klinische Beurteilungen.

Das primäre Outcome ist die Zeit bis zum Beginn einer antimikrobiellen Behandlung aufgrund klinischer Krankheitsprogression, definiert als das Intervall von Studieneinschluss bis zum Start einer leitliniengerechten Therapie, wie vom behandelnden Arzt basierend auf sich verschlechternden respiratorischen Symptomen, mikrobiologischen Befunden und/oder radiologischer Verschlechterung, die eine Behandlung erfordern, bestimmt.

Sekundäre Outcomes umfassen:

• Immunologische Prädiktoren für den Behandlungsbeginn, einschließlich aus bronchoalveolärer Lavage abgeleiteter inhibitorischer und erschöpfter T-Zell-Profile und der systemischen T-Zell-Funktionskapazität, bewertet durch die QuantiFERON-Mitogen-Antwort
• Assoziationen zwischen Ernährungsstatus und T-Zell-Immunaktivität
• Intraindividuelle Veränderungen der Körperzusammensetzung und T-Zell-Immunaktivität zwischen Baseline und dem Zeitpunkt der behandlungsbedürftigen Krankheitsprogression
• Inkrementeller prognostischer Wert immunologischer und ernährungsbezogener Parameter über den BACES-Score hinaus für die Vorhersage der Gesamtmortalität

Statistische Analyse

Assoziationen zwischen immunologischen Parametern, Ernährungsvariablen und klinischen Outcomes werden mit geeigneten univariaten und multivariablen statistischen Methoden bewertet. Zeit-zu-Ereignis-Analysen werden mit Kaplan-Meier-Methoden und Cox-Proportional-Hazards-Modellen durchgeführt, wobei die Zeit bis zum Behandlungsbeginn aufgrund von Krankheitsprogression als primäres Zeit-zu-Ereignis-Outcome dient. Logistische Regressions- oder Cox-Regressionsmodelle werden, falls angemessen, verwendet, um unabhängige immunologische und ernährungsbezogene Prädiktoren für den Behandlungsbeginn zu identifizieren.

Um die prognostische Leistung für die Mortalität zu beurteilen, werden Modelle, die BAL-abgeleitete Immunvariablen, QuantiFERON-Mitogen-Antworten und Ernährungsparameter enthalten, mit klinischen Modellen basierend allein auf dem BACES-Score verglichen. Diskriminierungs- und Reklassifizierungsleistung werden anhand von Maßen wie der Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (AUROC), dem Konkordanzindex und, wo angemessen, Reklassifizierungsmetriken evaluiert.

Bedeutung

Durch die Integration lokaler pulmonaler Immunprofile, systemischer T-Zell-Funktionsbewertung, Ernährungsbewertung und etablierter klinischer Risikoscores strebt diese Studie eine Weiterentwicklung der biologisch fundierten Risikostratifizierung bei NTM-PD an. Die Ergebnisse könnten helfen, Patienten mit höherem Risiko für behandlungsbedürftige Krankheitsprogression und Mortalität zu identifizieren, personalisierte Überwachungsstrategien zu unterstützen und eine Grundlage für zukünftige Interventionsstudien zu schaffen, die auf immunologische und ernährungsbezogene Pathways bei NTM-PD abzielen.