迷走神经体感诱发电位和近红外光谱在痴呆早期诊断中的应用 (Vogel)

随着我国人口寿命的延长，痴呆症的患病率也在增加。 痴呆症最常见的原因是阿尔茨海默病 (AD)，但它仍然无法治愈。 因此，AD 具有越来越大的医学、社会和经济重要性。

过去 30 年的密集科学工作已经确定了导致 AD 发病机制的一系列不同因素。 这些复杂的过程导致了目前正在临床试验中研究的特定治疗选择。 无论考虑的风险因素或具体的治疗干预如何，治疗都应在 AD 的过度临床前过程中尽早开始，因为它会干扰淀粉样斑块或神经原纤维的形成。 尤其是神经保护干预越有效，神经元受到的不可逆损伤越少。因此，发展中或早期 AD 的早期诊断应该是最重要的。 同样，根据特定于 AD 的治疗选择，其与其他形式痴呆的鉴别诊断似乎很重要。

因此，理想的检查方法不仅应该易于进行、成本效益高、可重复、无创且对患者无不适，而且还应该特别检测疾病的早期阶段，如果可能的话，应该考虑到 AD 的发展-特定的变化。 显然，当今诊断AD或MCI的常规检查方法如磁共振成像、脑脊液分析或正电子发射断层扫描等并不能满足所有这些要求。 因此，在没有单一诊断测试并意识到有必要结合生物标志物以提高诊断准确性的情况下，仍然需要避免所有这些缺点的方法。

由于预计该疾病的早期细胞变化会在严重形态学改变发生之前很久就影响大脑功能，因此应主要使用功能检查来研究这些变化，这些检查可以使用神经认知方法（例如强化神经心理学评级）或电生理学或功能性脑成像方法进行。

神经心理学评级 先前的研究调查了不同认知措施对 AD 发展的预测有效性，例如联想学习、语言流畅性和建设性实践。 因此，语言和非语言记忆、视觉空间和执行功能以及具有执行成分的语言流畅性似乎适合于认知退化。 与健康对照组相比，在后来发展为 AD 或 MCI 的受试者中，根据（延迟语言和视觉记忆和联想学习）和语义语言流畅性的较差表现是众所周知的特征。 因此，用于测量这些认知过程的扩展神经心理学测试似乎是合理的，特别是用于评估其他诊断方法的额外益处。

迷走神经体感诱发电位 (VSEP) 正如我们今天所知，AD 有一个漫长的临床前过程，具有特定 AD 病理学的传播模式，例如神经原纤维缠结在可预测步骤的统一序列中。 许多早期参与 AD 的核，如蓝斑、臂旁核或中缝核，同样参与第 X 脑神经、迷走神经的传入。 我们的实验室使用假设驱动的方法开发了一种对下脑干迷走神经相关核团进行功能​​评估的方法，从而产生了迷走神经体感诱发电位 (VSEP) 技术。 该方法一方面针对诱发电位对早期功能变化的可及性，另一方面针对 AD 过程中包含迷走神经传入的特定脑干核团的早期影响。

VSEP 的方法利用了迷走神经 (ABVN) 耳支的经皮刺激。 据推测，它是耳屏外耳道听觉神经支配部分的唯一感觉部分。 该皮肤分支被证明可以通过在 AD 过程中受到影响的孤束核进入迷走神经传入。

同时，从方法论的角度来看，VSEP 技术具有很好的特征。 有许多研究结果表明，观察到的电位是在脑干水平产生的，并且可以在头皮上作为远场电位被检测到，没有任何副作用。 VSEP 是可重现的，振幅和延迟都在相应的声学诱发电位参数范围内。 功能性磁成像的详细检查揭示了 ABVN 刺激时的皮质激活模式与作为对主要迷走神经分支的常规侵入性刺激的反应的激活模式相当。 在随后的工作中，甚至证明了脑干激活的参与可能与上行迷走神经投射有关。

因此，VSEP 被提议作为早期检测 AD 和轻度认知障碍 (MCI) 的可能手段。 与健康对照组相比，两组的 VSEP 潜伏期都明显更长。 血管性痴呆和重度抑郁症患者的 VSEP 参数没有差异。

近红外光谱 (NIRS) 近红外光谱 (NIRS) 借助使用 650-850 nm 波长的近红外光测量大脑氧合作用的变化。 NIRS 的原理基于神经血管耦合原理，该原理指出大脑的局部神经元激活会导致该区域脑组织的新陈代谢和氧合增加，同时伴随着局部脑血流量的增加。 这反过来导致氧饱和度增加，含氧血红蛋白浓度升高，脱氧血红蛋白浓度降低。

在过去的几年中，功能性 NIRS (fNIRS) 越来越多地应用于测量各种认知任务（例如语言流畅性测试）中皮质区域氧饱和度的变化，从而不仅在视觉和运动中检测特定的皮质激活系统，但也在与认知任务相关的皮层区域，例如保持稳定且可复制的前额叶和顶叶皮层。 在 AD 中，越来越多的文献报告了各种任务的异常 fNIRS 激活模式。 例如，年轻的健康受试者在语言流畅性测试 (VFT) 中表现出明显的前额叶皮层激活模式，显示左半球偏侧化随着年龄的增长而下降，但行为表现没有下降。 相比之下，与年龄调整后的健康对照组相比，患有 AD 的受试者表现出更差的行为表现和更严重的前额叶激活减少以及左侧化减少。 同样，结果表明，执行线定向范式的 AD 受试者额叶和顶叶皮层区域的 fNIRS 激活模式明显不同于健康对照。

研究目的总而言之，VSEP、fNIRS 和神经心理学评级能够将 AD 与健康对照区分开来。 从理论的角度来看，这些方法甚至应该也适合作为早期检测疾病的手段。 如果它们真的适合作为实现该目的的手段，将在此处介绍的研究中进行检查。 因此，我们旨在测试这些方法在 AD 早期检测中的预测价值。 在这里介绍的研究项目中，600 名受试者在基线时通过 VSEP、fNIRS 和扩展的神经心理学、躯体和实验室检查进行了检查，将在 3 年和 6 年后重新检查。 本研究中要检验的假设表明，与那些保持认知稳定的受试者相比，在观察期内发生 AD 或 MCI 的受试者描述了更长的 VSEP 潜伏期、不同的 fNIRS 氧合模式以及低于基线痴呆水平的神经心理学评分表现。