Vagus somatosensoriske fremkalte potensialer og nær-infrarød spektroskopi i tidlig diagnose av demens (Vogel)

Med økende levetid for befolkningen vår øker forekomsten av demenssyndromer. Den hyppigste årsaken til demens er Alzheimers sykdom (AD), og den kan fortsatt ikke kureres. AD er derfor av økende medisinsk, sosial og økonomisk betydning.

Intensivt vitenskapelig arbeid de siste 30 årene har identifisert en rekke forskjellige faktorer som bidrar til patogenesen av AD. Disse komplekse prosessene resulterer i spesifikke terapeutiske alternativer som for tiden undersøkes i kliniske studier. Uavhengig av den vurderte risikofaktoren eller den spesifikke terapeutiske intervensjonen, bør behandlingen startes så tidlig som mulig i den overdrevne prekliniske prosessen med AD, siden det kan forstyrre dannelsen av amyloide plakk eller nevrofibriller. Spesielt nevrobeskyttende intervensjoner er mer effektive jo færre nevroner er irreversibelt skadet. Derfor bør en tidlig diagnose av utviklende eller begynnende AD være av største betydning. På samme måte, i lys av terapeutiske alternativer spesifikke for AD, synes dens differensialdiagnose fra andre former for demens viktig.

Derfor bør en ideell undersøkelsesmetode ikke bare være enkel å gjennomføre, kostnadseffektiv, repeterbar, ikke-invasiv og uten ubehag for pasienter, men den bør spesielt oppdage tidlige stadier av sykdom og den bør om mulig vurdere utviklingen av AD. -spesifikke endringer. Dagens rutinemessige undersøkelsesmetoder for diagnostisering av AD eller MCI som magnetisk resonansavbildning, cerebrospinalvæskeanalyse eller positronemisjonstomografi oppfyller åpenbart ikke alle disse kravene. I mangel av en enkelt diagnostisk test og innser nødvendigheten av å kombinere biomarkører for å øke den diagnostiske nøyaktigheten, er det derfor fortsatt behov for metoder som omgår alle disse ulempene.

Siden tidlige cellulære endringer av sykdommen forventes å påvirke hjernefunksjonen lenge før alvorlige morfologiske endringer oppstår, bør disse endringene først og fremst undersøkes ved bruk av funksjonell undersøkelse som kan utføres med nevrokognitive metoder som intensiv nevropsykologisk vurdering eller med elektrofysiologiske eller funksjonelle hjerneavbildningsmetoder.

Nevropsykologisk vurdering Tidligere studier undersøkte den prediktive validiteten til ulike kognitive mål for utvikling av AD som assosiativ læring, verbal flyt og konstruktiv praksis. Som sådan ser verbal og ikke-verbal hukommelse, visuell-romlige og eksekutive funksjoner og verbal flyt med eksekutiv komponent ut til å være egnet for å følge forverringen av kognisjon. Hos personer som senere utvikler AD eller MCI sammenlignet med en sunn kontrollperson, er dårligere ytelse i episodisk hukommelse i henhold til (Forsinket verbal og visuelt minne og assosiativ læring) og i semantisk verbal flyt kjent for å være karakteristisk. En utvidet nevropsykologisk testing for å måle disse kognitive prosessene virker derfor rimelig spesielt for å evaluere den ekstra fordelen med andre diagnostiske metoder.

Vagus somatosensory evoked potentials (VSEP) Som vi vet i dag, har AD et langt preklinisk forløp med et spredningsmønster av spesifikk AD-patologi som nevrofibrillære floker i en enhetlig sekvens av forutsigbare trinn. Mange av disse kjernene som er tidlig involvert i AD som Locus caeruleus, parabrachial nucleus eller Raphe-kjerner, tar like mye del i afferensene til den X. kranialnerven, Vagus-nerven. Vårt laboratorium brukte en hypotesedrevet tilnærming for å utvikle en metode for funksjonell vurdering av Vagus-relaterte kjerner i den nedre hjernestammen som resulterte i teknikken med somatosensorisk fremkalte potensialer til Vagusnerven (VSEP). Denne metoden retter seg mot tilgjengeligheten av tidlige funksjonelle endringer ved fremkalte potensialer på den ene siden og den tidlige affeksjonen av spesifikke hjernestammekjerner som omfatter Vagus-afferenser i løpet av AD på den andre siden.

Metoden til VSEP drar fordel av transkutan stimulering av aurikulær gren av Vagusnerven (ABVN). Det antas å være den eneste sensoriske delen av denne nerven som innerverer deler av den ytre meatus-akustikken ved tragus. Denne kutane grenen ble vist å få tilgang til Vagus-afferenser via kjernen i den ensomme trakten, som også påvirkes i løpet av AD.

Teknikken til VSEP er i mellomtiden godt karakterisert fra et metodisk synspunkt. Det er mange funn som tyder på at observerte potensialer genereres på hjernestammenivå og kan oppdages så langt feltpotensialer i hodebunnen uten noen bivirkninger. VSEP er reproduserbare og amplituder så vel som latenser er i området for tilsvarende parametere for akustisk fremkalte potensialer. Detaljerte undersøkelser med funksjonell magnetisk avbildning avslørte et kortikalt aktiveringsmønster ved ABVN-stimulering som kan sammenlignes med aktiveringsmønsteret som respons på den konvensjonelle invasive stimuleringen av Vagus-hovedgrenen. I et påfølgende arbeid ble til og med involvering av hjernestammeaktivering demonstrert som kan være relatert til stigende Vagus-nerveprojeksjoner.

Som sådan ble VSEP foreslått som et mulig middel for tidlig påvisning av AD og mild kognitiv svikt (MCI). VSEP-latens i begge grupper ble vist å være betydelig lengre sammenlignet med friske kontroller. Ingen forskjell i VSEP-parametre ble funnet hos pasienter med vaskulær demens og alvorlig depresjon.

Nær-infrarød spektroskopi (NIRS) NIRS måler endringer i cerebral oksygenering ved hjelp av nær-infrarødt lys ved bruk av bølgelengder på 650-850 nm. Prinsippet til NIRS er basert på prinsippet om nevrovaskulær kobling som sier at regional neuronal aktivering av hjernen fører til en økning i metabolisme og oksygenering av hjernevev i den regionen som er ledsaget av en forhøyet regional cerebral blodstrøm. Dette fører igjen til økt oksygenmetning med forhøyede konsentrasjoner av oksygenert hemoglobin og reduserte konsentrasjoner av oksygenert hemoglobin.

I de siste årene har funksjonell NIRS (fNIRS) i økende grad blitt brukt for å måle endringer i oksygenmetning av kortikale områder under en rekke kognitive oppgaver som for eksempel verbal flyttest og dermed for å oppdage spesifikk kortikal aktivering ikke bare i det visuelle og motoriske system, men også i kortikale områder som er relevante for kognitive oppgaver som prefrontal og parietal cortex som forblir stabile og er replikerbare. I AD er det en voksende litteratur som rapporterer om avvikende fNIRS-aktiveringsmønstre for en rekke oppgaver. For eksempel viste unge friske forsøkspersoner et distinkt aktiveringsmønster av den prefrontale cortex under en verbal flyttest (VFT) som viste en venstre hemisfærisk lateralisering som avtok med alderen uten en nedgang i atferdsmessig ytelse. I motsetning til dette viste forsøkspersoner med AD en dårligere atferdsmessig ytelse og en enda mer alvorlig reduksjon av prefrontal aktivering samt redusert venstre lateralisering sammenlignet med en aldersjustert sunn kontrollgruppe. På samme måte ble det vist at fNIRS-aktiveringsmønsteret i frontale og parietale cortex-områder hos personer med AD som utfører linjeorienteringsparadigmet er klart forskjellig fra friske kontroller.

Målet med studien For å oppsummere er VSEP, fNIRS og nevropsykologisk vurdering i stand til å skille AD fra friske kontroller. Fra et teoretisk synspunkt bør disse metodene til og med egne seg som et middel for å oppdage sykdommen også i tidlige faser. Hvis de virkelig er egnet som midler for dette formålet, skal det undersøkes i den her presenterte studien. Derfor tok vi sikte på å teste den prediktive verdien av disse metodene i tidlig påvisning av AD. I det her presenterte forskningsprosjektet skal 600 forsøkspersoner undersøkt ved baseline ved hjelp av VSEP, fNIRS og utvidet nevropsykologisk, somatisk og laboratorieundersøkelse undersøkes på nytt 3 og 6 år senere. Hypotesen som skal testes i denne studien sier at forsøkspersoner som utvikler AD eller MCI i observasjonsperioden viser lengre VSEP-latenser, et annet fNIRS-oksygeneringsmønster og en lavere ytelse i nevropsykologisk vurdering under nivået av demens ved baseline enn de som forblir kognitivt stabile.